por Clare Sansom, reportera de ecancer

Tanto los medicamentos de quimioterapia como los oncogenes activados pueden inducir una condición de detención del crecimiento en las células tumorales viables.

Esta condición, la cual está caracterizada por una metilación de las histonas que bloquea la entrada de las células en la fase S del ciclo celular, se denomina senescencia celular.

Cuando esta senescencia es inducida por medicamentos - un estado conocido como senescencia inducida por terapia (TIS) - el crecimiento del tumor se bloquea,  pero estas células por sí mismas tienen propiedades potencialmente tóxicas que hacen que su extracción sea una prioridad para el tratamiento adicional.

Un grupo de investigadores dirigido por Clemens Schmitt de la Charité - Universitätsmedizin, Berlín - Alemania, ha utilizado células de linfoma B en ratones para investigar las diferencias en el metabolismo entre las células tumorales senescentes y no senescentes, y así demostrar cómo pueden ser dirigidas selectivamente estas células.

En este modelo de linfoma, la TIS depende de la presencia de una histona H3K9 metiltransferasa conocida como Suv39h1.

Las células de linfoma con y sin la expresión funcional de Suv39h1 (Suv39h1 y Suv39h1-, respectivamente) fueron inyectadas en ratones transgénicos y tratadas con el fármaco anticancerígeno ciclofosfamida para dañar el ADN, una vez que los ganglios linfáticos de ratón se habían agrandado.

Después de cinco días de tratamiento, las células de linfoma con Suv39h1 pero no aquellas con Suv39h1-, se hicieron uniformemente senescentes.

Las células de linfoma senescentes se estancaron durante  el ciclo celular en la entrada de la fase S, y mostraron un incremento de la actividad de senescencia asociada a beta-gal (SA-β-gal)  y una reducción del crecimiento celular al visualizarlas usando fluorotimidina [18F] en la tomografía por emisión de positrones (PET).

De manera interesante, los niveles de glucosa, la captación de glucosa y la producción de ATP aumentaron en las células de linfoma Suv39h1 (senescencia competente), después de la quimioterapia. Este efecto no se observó en las células Suv39h1- (senescencia incompetente).

Esto indica que puede ser posible detectar el fenotipo senescente de forma no invasiva, con el uso de imágenes de PET.

Los investigadores después estudiaron las alteraciones metabólicas asociadas a la senescencia inducida por terapia en estas células de linfoma.

A pesar del hecho de que las células no se dividían, encontraron que podían metabolizar la glucosa rápidamente a piruvato, lactato y citrato, para activar una proteína quinasa que se asocia con el uso de energía.

Estos resultados son consistentes con una mejora del denominado efecto de Warburg  (aumento en el metabolismo de la glucosa no oxidativa que se observa a menudo en los tumores) en las células senescentes en particular.

Este aumento del nivel de glucólisis en las células senescentes se asoció a un aumento de los niveles de una quinasa isoforma de piruvato, un alto consumo de oxígeno y a altos niveles de ATP intracelular.

Un aumento en la producción de energía es el rasgo característico de este fenotipo, que puede ser descrito como 'hipermetabólico'.

Se encontraron que las células senescentes son particularmente susceptibles a la inhibición genética o farmacológica del transporte de glucosa, demostrando así que estas células dependen del fenotipo hipermetabólico para la supervivencia.

También se observó en las células senescentes un incremento de la síntesis de proteínas y en particular, de la producción de citoquinas pro-inflamatorias previamente asociadas con senescencia: un aumento en la secreción de éstas se ha denominado fenotipo secretor asociado a la senescencia. (SASP).

Schmitt y sus colaboradores propusieron que la producción de estas citoquinas conduce a un aumento del estrés proteo-tóxico, y que esto a su vez conduce a un aumento en el uso de energía ya que las células intentan etiquetar y degradar estas proteínas no deseadas a través de la autofagia.

Los investigadores expusieron células de linfomas no senescentes y senescentes a los fármacos que bloquean la degradación de proteínas, incluyendo ATPase lisosomales e inhibidores de la proteasa, y encontraron que estos inhibidores eran mucho más tóxicos para las células senescentes.

Estos fármacos inducen la apoptosis en las células senescentes a través de la inducción de la caspasa-12 y la caspasa-3.

Tomados en conjunto, estos resultados indicaron que las células senescentes inducidas por terapia (TIS) dependen únicamente de la degradación eficiente de proteínas a través de lisosomas, y que los fármacos que se dirigen por esta vía podrían ser capaces de destruir selectivamente estas células.

En consecuencia, Schmitt y sus compañeros de trabajo evaluaron un número de líneas celulares cancerosas humanas por el fenotipo de TIS y encontraron que las líneas celulares capaces de entrar en TIS fueron más sensibles a los fármacos tales como bafilomicina A1, que inhibe V-ATPases lisosomales.

Esta mayor vulnerabilidad de las células tumorales senescentes por terapia inducida, a las drogas que bloquean la degradación de proteínas lisosomales o autofagia, representa no sólo una manera de dirigirse a estas células dañinas, sino un potencial talón de ”Aquiles” a través del cual un tumor en sí puede ser el blanco del objetivo.

Referencia
Dörr, J.R., Yu, Y., Milanovic, M. and 21 others (2013). Focalización metabólica sintética letal de la senescencia celular en la terapia del cáncer. Nature, publicado en línea antes de imprimir 15 de agosto 2013. doi:10.1038/nature12437