Superar la resistencia de los tumores a los fármacos quimioterapéuticos ha sido durante mucho tiempo un reto para los médicos e investigadores oncológicos.

Ahora, un nuevo estudio sugiere que bloquear una proteína clave, la p300, puede forzar a las células cancerosas dañadas a entrar en un estado de actividad transcripcional incontrolada, creando así una nueva forma de estrés celular que puede hacer que incluso los tumores resistentes a la quimioterapia vuelvan a ser sensibles al tratamiento.

El estudio fue dirigido por investigadores del Sylvester Comprehensive Cancer Centre, que forma parte de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami, y aparece en línea en la revista Genes & Development.

Cuando las células se ven afectadas por algo dañino —luz ultravioleta, exposición ambiental o quimioterapia— se supone que deben hacer algo sencillo y sensato: detenerse y evaluar el daño.

Es la versión biológica de detener el coche cuando se enciende la luz del motor, dando a su sistema la oportunidad de enfriarse y repararse.

Pero las células cancerosas no siempre siguen las reglas.

Muchas aprenden a seguir adelante adaptándose rápidamente —desviando los fármacos, reconfigurando las vías de reparación y eliminando el daño de forma más eficaz— lo que permite a los tumores volverse resistentes a la quimioterapia, los mismos fármacos destinados a detenerlos.

«Es un nuevo enfoque del antiguo problema de la resistencia a la quimioterapia y un camino alentador hacia la restauración del poder de los fármacos de quimioterapia ampliamente utilizados», afirmó Ramiro Verdun, doctor y profesor investigador de Sylvester en la División de Hematología.

Las células leen constantemente el ADN y producen proteínas, pero cuando el ADN se daña, la célula realiza una función esencial: se detiene hasta que se realizan las reparaciones.

La pausa protege a la célula de copiar o traducir instrucciones dañadas, y varios actores moleculares, entre ellos la p300, la coordinan.

Piense en la p300 como un agente de tráfico en el lugar de un accidente: cuando se produce un daño, la p300 interviene para despejar la maquinaria de transcripción atascada, de modo que el tráfico pueda volver a gestionarse correctamente.

«Es uno de los controles de seguridad más básicos que tiene una célula», afirmó el Dr. Verdun.

«Cuando el guion del ADN se daña, la célula debe ocuparse del problema antes de seguir adelante».

Pero el equipo de Sylvester descubrió que, cuando se inhibe la p300, el agente de tráfico no consigue despejar el accidente.

La maquinaria de transcripción bloqueada permanece y las células siguen forzando la transcripción a través del ADN dañado.

Sin la p300, las células siguen leyendo el ADN y produciendo proteínas incluso cuando el ADN está dañado.

Dentro de la célula, esto crea una avalancha de proteínas recién creadas, muchas de ellas mal plegadas o inestables, lo que conduce a una acumulación de «desorden» de proteínas tóxicas y a un estrés intenso dentro del retículo endoplásmico, el taller de plegamiento de proteínas de la célula.

El sistema de control de calidad interno de la célula, la respuesta a las proteínas desplegadas, se activa como un panel de alarma.

El estrés se vuelve abrumador, como un motor que se sobrecalienta después de haber sido sometido a un esfuerzo excesivo durante demasiado tiempo.

Aquí está el giro: este colapso se convierte en una vulnerabilidad.

Los tumores que resisten la terapia con platino a menudo sobreviven tolerando el daño al ADN.

Pero este estudio muestra que, cuando se bloquea la p300, esos mismos tumores vuelven a ser muy sensibles, no porque su ADN esté más dañado, sino porque no pueden soportar el estrés de seguir adelante.

En modelos de laboratorio y xenoinjertos derivados de pacientes, la quimioterapia con platino por sí sola tuvo un efecto limitado, y el bloqueo de la p300 por sí solo tuvo un impacto modesto.

Sin embargo, cuando se combinaron, produjeron un fuerte efecto sinérgico que eliminó selectivamente las células tumorales.

«Es el equivalente biológico a sobrecargar un circuito defectuoso, no aumentando el daño al ADN, sino eludiendo la respuesta de resistencia habitual del cáncer», dijo Verdun.

«Estas células pueden hacer frente al ADN dañado por el cisplatino, pero no pueden hacer frente al estrés proteico repentino e intenso que se acumula cuando la transcripción continúa.

Las quimioterapias basadas en platino se enfrentan a dos limitaciones importantes en la clínica: los tumores a menudo se vuelven resistentes e, incluso cuando responden, la toxicidad para los tejidos normales, en particular los riñones y el sistema nervioso, puede obligar a los médicos a reducir las dosis o a interrumpir el tratamiento por completo.

Este trabajo abre una nueva puerta: en lugar de aumentar la intensidad de la quimioterapia, se hace que el cáncer sea más vulnerable a la dosis que los pacientes ya pueden tolerar.

Al cambiar la forma en que las células tumorales responden al daño, el bloqueo de p300 convierte ese principio en un enfoque terapéutico práctico.

En dos modelos derivados de pacientes refractarios a la quimioterapia —cáncer colorrectal y osteosarcoma pediátrico— la combinación redujo los tumores y mejoró la supervivencia.

«Lo que más nos entusiasma es la oportunidad que esto crea para replantear el tratamiento de los pacientes que se han quedado sin opciones», afirmó Ramin Shiekhattar, doctor, codirector del Programa de Epigenética del Cáncer de Sylvester, jefe de la División de Genómica y Epigenómica del Cáncer y titular de la Cátedra Eugenia J. Dodson de Investigación sobre el Cáncer.

«Al descubrir este estado de estrés, podemos empezar a diseñar combinaciones más inteligentes que se anticipen a la resistencia en lugar de limitarse a reaccionar ante ella, con el objetivo a largo plazo de que las quimioterapias estándar funcionen durante más tiempo y para más personas».

El equipo descubrió una vía de estrés que no se había explorado antes.

Cuando las células siguen funcionando a pesar del daño en el ADN, entran en un estado de estrés interno no resuelto que puede explotarse terapéuticamente.

La investigación también identifica la p300 como una nueva diana en los cánceres resistentes a los fármacos: el bloqueo de esta proteína impide la resolución adecuada de la transcripción estancada, lo que empuja a las células tumorales a un estado de estrés que la quimioterapia puede aprovechar.

Fundamentalmente, este enfoque ofrece una forma de volver a sensibilizar los tumores sin añadir toxicidad.

En lugar de intensificar la quimioterapia, cambia la forma en que las células tumorales responden al daño.

Esto crea nuevas posibilidades para la terapia combinada, en la que los inhibidores de p300 y los fármacos de platino pueden combinarse de forma racional y específica.

«Para los pacientes cuyos tumores han dejado de responder a la quimioterapia, esto nos ofrece una forma de volver a dar sentido a esos tratamientos», afirma Lluis Morey, doctor y profesor asociado del Departamento de Genética Humana de la Fundación Dr. John T. Macdonald.

«Este estudio no solo añade un capítulo a la historia de la reparación del ADN, sino que la replantea. Demuestra que el peligro no reside solo en el daño en sí, sino en lo que ocurre cuando las células se niegan a hacer una pausa».

Fuente: Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami