Científicos de la sucursal de la Universidad de Princeton del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer han identificado nuevos mecanismos por los que un derivado metabólico de la vitamina A, el ácido retinoico todo trans, compromete tanto la respuesta inmunitaria anticancerígena normal del organismo como, en un contexto diferente, la eficacia de un prometedor tipo de vacuna contra el cáncer.

El papel de los metabolitos de la vitamina A, también conocidos como retinoides, ha sido durante mucho tiempo controvertido tanto en la salud como en la enfermedad.

Los hallazgos, descritos en dos publicaciones, ayudan a resolver esta controversia y a avanzar en el desarrollo de los primeros fármacos candidatos para desactivar la vía de señalización bioquímica que activan dentro de las células.

Un estudio, publicado en Nature Immunology y dirigido por Yibin Kang y el estudiante de posgrado Cao Fang, del Instituto Ludwig de Princeton, describe cómo el ácido retinoico producido por las células dendríticas (CD) del sistema inmunitario las altera para inducir una peligrosa tolerancia a los tumores.

Esta tolerancia, según demuestran los investigadores, disminuye la eficacia de unas inmunoterapias prometedoras conocidas como vacunas de células dendríticas.

También informan del diseño y la evaluación preclínica de un fármaco candidato que inhibe la producción de ácido retinoico tanto por las células cancerosas como por las CD.

El compuesto, KyA33, no solo aumenta la eficacia de las vacunas de CD en estudios preclínicos, sino que también es prometedor como inmunoterapia independiente contra el cáncer.

El segundo estudio, dirigido por un antiguo estudiante de posgrado del laboratorio de Kang, Mark Esposito, y publicado recientemente en la revista iScience, describe el diseño racional y el desarrollo preclínico de fármacos que inhiben la producción de ácido retinoico y, por lo tanto, desactivan la señalización de los retinoides.

Aunque los retinoides son conocidos por los científicos desde hace más de un siglo, los esfuerzos por desarrollar fármacos viables para bloquear su señalización han fracasado hasta ahora.

El proceso de descubrimiento de fármacos desarrollado en este estudio proporcionó el modelo para el diseño de KyA33.

«En conjunto, nuestros hallazgos revelan la amplia influencia que tiene el ácido retinoico en la atenuación de respuestas inmunitarias de vital importancia contra el cáncer», afirmó Kang.

«Al explorar este fenómeno, también resolvimos un desafío de larga data en farmacología mediante el desarrollo de inhibidores seguros y selectivos de la señalización del ácido retinoico y establecimos una prueba de concepto preclínica para su uso en la inmunoterapia contra el cáncer. »

Una tolerancia mortal

El ácido retinoico es producido por una enzima conocida como ALDH1a3, que a menudo se sobreexpresa en las células cancerosas humanas, o por su hermana ALDH1a2 en ciertos subtipos de CD.

La molécula activa un receptor en el núcleo de la célula para iniciar una cascada de señales moleculares que altera la expresión génica.

Se sabe que su producción por parte de las CD induce la generación de células inmunitarias conocidas como células T reguladoras (Treg) en el intestino, que frenan las reacciones autoinmunitarias potencialmente peligrosas.

Sin embargo, se desconocía su efecto sobre las propias CD.

Las CD son quizás más conocidas por su papel fundamental en la coordinación de las respuestas inmunitarias protectoras.

Las CD patrullan el organismo en busca de signos de infección y cáncer.

Al detectar tales amenazas, estas células itinerantes procesan y presentan fragmentos de proteínas asociadas a la enfermedad —o antígenos— para activar las células T, que luego se dirigen a las células enfermas y cancerosas.

Las vacunas contra el cáncer basadas en las CD se producen normalmente generando CD a partir de sus precursoras en la sangre.

Estas células sanguíneas inmaduras se aíslan primero de un paciente y luego se cultivan en el laboratorio en presencia de antígenos cancerosos del tumor de ese paciente.

Se espera que estas células dendríticas «preparadas» provoquen potentes respuestas antitumorales cuando se transfieran de nuevo al paciente.

El problema es que a menudo no lo hacen, a pesar de que los investigadores han logrado importantes avances en la identificación de los antígenos cancerosos adecuados para tal fin.

Fang, Kang y sus colegas, entre los que se encuentran Esposito y el director de la sucursal de Princeton, Joshua Rabinowitz, descubrieron por qué ocurre esto.

« Descubrimos que, en las condiciones que se emplean habitualmente para producir vacunas de CD, las células dendríticas en diferenciación comienzan a expresar ALDH1a2, lo que produce altos niveles de ácido retinoico», explicó Fang.

«La vía de señalización nuclear que activa suprime entonces la maduración de las CD, lo que disminuye la capacidad de estas células para desencadenar la inmunidad antitumoral. Este mecanismo, hasta ahora desconocido, probablemente contribuye al rendimiento en gran medida subóptimo de las CD y otras vacunas contra el cáncer que se ha observado repetidamente en los ensayos clínicos».

Para empeorar las cosas, el ácido retinoico secretado por las CD también favorece el desarrollo de macrófagos, que son menos eficaces que las CD en la lucha contra las células cancerosas.

La acumulación de estas células en lugar de las CD socava aún más la eficacia de las vacunas de CD.

Los investigadores demuestran que la alteración genética de la expresión de ALDH1a2 o su inhibición farmacológica con KyA33 restaura la maduración y la función antitumoral de las CD.

Las vacunas de CD formuladas en presencia de KyA33 provocan fuertes respuestas inmunitarias específicas contra el antígeno, lo que retrasa la aparición de tumores en modelos murinos de melanoma y ralentiza su progresión.

Cuando se administra directamente a los ratones, el inhibidor también funciona de forma independiente como inmunoterapia, suprimiendo el crecimiento tumoral.

Resolviendo una vieja paradoja

El desarrollo de estos inhibidores de ALDH1a2/3 es en sí mismo un logro notable.

De la docena de vías de señalización clásicas de los receptores nucleares, la activada por el ácido retinoico fue la primera que se descubrió, pero sigue siendo la única que aún no ha sido objeto de un fármaco eficaz.

El artículo de iScience describe un enfoque híbrido de cribado computacional y a gran escala que Esposito, Kang y sus colegas adoptaron para desarrollar sus inhibidores.

Gracias a la herramienta única que ofrecen estos nuevos compuestos, los investigadores pudieron resolver la aparente paradoja de la señalización nuclear de los retinoides en el cáncer.

Se ha demostrado que el ácido retinoico induce la detención del crecimiento y la muerte de las células cancerosas en cultivos celulares de laboratorio, un hallazgo que ha imbuido a la vitamina A de propiedades anticancerígenas en el imaginario popular.

Por otro lado, múltiples líneas de evidencia, incluidos los resultados de importantes ensayos clínicos, indican que una ingesta elevada de vitamina A aumenta en realidad la incidencia de cáncer (y enfermedades cardiovasculares) y la mortalidad relacionada.

Además, la expresión elevada de las enzimas ALDH1A en los tumores se asocia con una baja supervivencia en múltiples tipos de cáncer.

Para resolver esta paradoja, se han realizado numerosas investigaciones, con escaso éxito, para disociar el papel de las enzimas ALDH1A en las células de la producción de ácido retinoico.

«Nuestro estudio revela la base mecánica de esta paradoja», afirmó Esposito.

«Hemos demostrado que la ALDH1a3 se sobreexpresa en diversos tipos de cáncer para generar ácido retinoico, pero que las células cancerosas pierden su capacidad de respuesta a la señalización del receptor de retinoides, evitando sus posibles efectos antiproliferativos o diferenciadores. Esto explica, en parte, la paradoja de los efectos de la vitamina A sobre el crecimiento del cáncer».

La otra parte, según descubrieron Esposito, Kang y sus colegas, es que el ácido retinoico no influye en las propias células cancerosas, sino que se secreta en el microambiente tumoral para suprimir la respuesta inmunitaria anticancerígena.

Una de las formas en que lo hace es interrumpiendo las respuestas de las células T al cáncer.

Para demostrarlo, los investigadores mostraron que estos nuevos inhibidores de ALDH1a3 sirven como una potente inmunoterapia en modelos murinos de cáncer, ya que estimulan el sistema inmunitario para que ataque los tumores.

«Al desarrollar fármacos candidatos que inhiben de forma segura y específica la señalización nuclear a través de la vía del ácido retinoico, estamos allanando el camino para un nuevo enfoque terapéutico del cáncer», afirmó Kang.

Fuente: Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer