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En muchos casos, la respuesta no parece residir en diferencias genéticas, sino en el ruido biológico: fluctuaciones aleatorias en la actividad molecular que se producen incluso entre células genéticamente idénticas.

Los sistemas biológicos son intrínsecamente ruidosos, ya que las moléculas dentro de las células vivas se producen, se degradan e interactúan a través de procesos fundamentalmente aleatorios.

Comprender cómo los sistemas biológicos hacen frente a estas fluctuaciones, y cómo se pueden controlar, ha sido un reto desde hace mucho tiempo en la biología sintética y de sistemas.

Aunque la biología moderna puede regular el comportamiento medio de una población celular, controlar las fluctuaciones impredecibles de las células individuales sigue siendo un gran reto.

Estas raras células «atípicas», impulsadas por variaciones estocásticas, pueden comportarse de forma diferente a la mayoría e influir en los resultados a nivel del sistema.

Este antiguo problema ha sido resuelto por un equipo de investigación conjunto dirigido por el profesor KIM Jae Kyoung (KAIST, Grupo de Matemáticas Biomédicas del IBS), KIM Jinsu (POSTECH) y el profesor CHO Byung-Kwan (KAIST), que ha desarrollado un novedoso marco matemático denominado «Controlador de ruido» (NC).

Este logro establece un nivel de control de precisión de células individuales que antes se consideraba imposible, y se espera que suponga un avance clave para los retos que desde hace tiempo plantean la terapia contra el cáncer y la biología sintética.

El problema de la «ducha helada y hirviente»

Las células mantienen la vida mediante la homeostasis, es decir, manteniendo estables las condiciones internas a pesar de los cambios externos.

Los biólogos sintéticos llevan mucho tiempo intentando diseñar circuitos para controlar los niveles de proteínas dentro de las células.

Las estrategias tradicionales en biología están diseñadas para estabilizar el comportamiento medio mediante el control de retroalimentación.

Sin embargo, regular solo los promedios mediante esta vía puede tener un coste.

Estudios anteriores han demostrado que ciertos mecanismos de retroalimentación pueden amplificar involuntariamente la variabilidad, haciendo que los sistemas sean más ruidosos en lugar de menos.

Esta compensación se ha considerado una barrera fundamental, lo que plantea la cuestión de si es posible controlar con precisión los sistemas biológicos estocásticos.

El equipo de investigación compara esto con ajustar una ducha.

«Los métodos de control estándar son como ajustar una ducha», explicaron.

«Puede que consiga que el agua alcance una temperatura media de 40 °C, pero si esa media se consigue alternando entre agua helada y agua hirviendo, no podrá ducharse. Del mismo modo, en biología, no basta con conseguir la media adecuada si las células individuales fluctúan de forma descontrolada».

Esta fluctuación es peligrosa.

En el tratamiento de enfermedades, las células «atípicas», aquellas que fluctúan alejándose de la media, son a menudo las que desarrollan resistencia a los medicamentos, lo que conduce a la recurrencia del cáncer o a infecciones crónicas.

La solución matemática: «adaptación perfecta resistente al ruido»

Para resolver esto, el equipo diseñó un nuevo circuito regulador de genes utilizando modelos matemáticos.

Los investigadores optaron por un enfoque que se centra directamente en el ruido, en lugar de tratarlo como un efecto secundario inevitable.

A diferencia de los controladores anteriores, que solo detectaban la abundancia de proteínas, el nuevo controlador de ruido (NC) crea un bucle de retroalimentación que detecta el «ruido» en sí, concretamente, el segundo momento de los niveles de proteínas.

El descubrimiento clave fue un mecanismo que implica la dimerización (donde dos proteínas se unen) combinada con la activación basada en la degradación (descomposición activa de proteínas específicas).

Esta configuración permite a la célula «medir» y amortiguar eficazmente su propio ruido interno.

El resultado es un estado que los investigadores denominan «adaptación perfecta resistente al ruido» (Noise RPA).

Esta tecnología permite un régimen en el que tanto el nivel medio de proteínas como la magnitud de las fluctuaciones estocásticas se mantienen estables, incluso en condiciones cambiantes.

Es importante destacar que el modelo muestra que el ruido puede reducirse hasta un nivel comúnmente considerado como un límite físico fundamental impuesto por los procesos moleculares estocásticos, caracterizado por un factor de Fano de 1.

Al introducir esta novedosa arquitectura de control, el equipo demostró que es posible suprimir las fluctuaciones estocásticas y, al mismo tiempo, mantener un comportamiento medio estable.

De la teoría a la cura

El equipo validó esta tecnología mediante rigurosas simulaciones por ordenador (experimentos in silico) utilizando el sistema de reparación del ADN de E. coli.

En una simulación estándar, aproximadamente el 20 % de las bacterias no lograron activar sus mecanismos de reparación del ADN debido al ruido interno, lo que provocó la muerte celular.

Sin embargo, cuando se aplicó el controlador de ruido, el sistema sincronizó con éxito las células.

La tasa de fracaso se redujo del 20 % al 7 %, lo que aumentó drásticamente la tasa de supervivencia.

Esto demuestra que el control matemático puede, en teoría, obligar a las células «perezosas» o «resistentes» a comportarse como el resto de la población, eliminando los valores atípicos que suelen causar el fracaso del tratamiento.

Una nueva era para la biología sintética

Este trabajo representa un cambio conceptual desde la regulación a nivel de población hacia el control de precisión de células individuales en sistemas biológicos estocásticos.

Al aclarar lo que es matemáticamente posible —y dónde se encuentran los límites fundamentales—, el estudio sienta las bases para futuros esfuerzos experimentales y computacionales en biología sintética.

«Esta investigación demuestra que el ruido celular —a menudo descartado como suerte o aleatoriedad inevitable— puede llevarse al ámbito del control matemático preciso», afirmó el profesor KIM Jae Kyoung, autor correspondiente.

«Esperamos que esta tecnología desempeñe un papel clave en el desarrollo de microbios inteligentes y en la superación de la resistencia a los medicamentos en la terapia contra el cáncer».

El profesor KIM Jinsu, coautor correspondiente, añadió: «Este logro demuestra el poder de la modelización matemática, que parte de ecuaciones teóricas para diseñar un mecanismo que resuelve un problema biológico fundamental».

El estudio se publicó en Nature Communications.

Fuente: Instituto de Ciencias Básicas