Los resultados de un estudio preclínico dirigido por el Grupo de Modelos de Terapias contra el Cáncer del VHIO, dirigido por Laura Soucek, profesora investigadora del ICREA y cofundadora y directora científica de la empresa derivada del VHIO y el ICREA Peptomyc S.L, demuestran que Omomyc —el único inhibidor directo de MYC que ha completado con éxito un ensayo clínico de fase I— provoca daños en el ADN de las células cancerosas que se potencian de forma sinérgica en combinación con inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARPi).

Publicados en Cell Reports, estos hallazgos podrían ofrecer una nueva oportunidad terapéutica para superar la resistencia a los PARPi en esta población de pacientes.

Desarrollo de un inhibidor disruptivo de MYC

En condiciones normales, MYC es un factor de transcripción que desempeña un papel fundamental en la regulación ordenada de la activación de los genes relacionados con la división celular.

La desregulación del gen MYC, que se produce en hasta el 70 % de los cánceres humanos, impulsa la transcripción de genes implicados en el crecimiento descontrolado de las células tumorales y el desarrollo de metástasis y la recurrencia de la enfermedad, lo que lo convierte en uno de los objetivos más buscados en oncología.

Dirigida por Laura Soucek, más de dos décadas de investigación destinada a combatir la resistencia a la terapia y promover la regresión del cáncer mediante la inhibición de MYC condujeron al desarrollo interno de la miniproteína terapéutica Omomyc (también conocida como OMO-103), llevada a ensayos clínicos por Peptomyc, empresa cofundada por Soucek en 2014.

Tras haber demostrado previamente un perfil de seguridad manejable y una prometedora actividad antitumoral en pacientes con tumores sólidos, este primer compuesto derivado de Omomyc se está probando actualmente en una fase Ib en pacientes con cáncer de páncreas metastásico y en un ensayo clínico de fase II en pacientes con osteosarcoma avanzado.

La doble función de MYC en la respuesta y reparación del daño del ADN

«Las capacidades oncogénicas de MYC son bien conocidas desde hace décadas. Sin embargo, más controvertida es su función en el daño y la reparación del ADN, donde MYC tiene una doble función. Por un lado, promueve la inestabilidad genómica a través del estrés de replicación y, por otro, mejora ciertos mecanismos de reparación del ADN. Estas funciones opuestas crean un delicado equilibrio que permite a las células cancerosas mantener niveles elevados de estrés genómico sin comprometer su supervivencia», dijo Fabio Giuntini, investigador postdoctoral del Grupo de Modelos de Terapias contra el Cáncer del VHIO y primer autor del presente estudio.

Efecto sinérgico de la combinación de Omomyc-PARPi

El cáncer de mama triple negativo (TNBC) representa aproximadamente el 15-20 % de todos los diagnósticos de cáncer de mama y es un tipo de tumor especialmente agresivo en el que MYC está muy desregulado y para el que existen pocas opciones terapéuticas.

Uno de los tratamientos disponibles es el PARPi, que se dirige a los tumores con mutaciones germinales en los genes BRCA1/2 (que representan entre el 10 % y el 15 % de los TNBC).

Entre estos pacientes, muchos solo responden al PARPi durante un periodo limitado debido a la aparición de resistencia a los medicamentos contra el cáncer.

Tal y como se describe en el presente estudio, los investigadores utilizaron líneas celulares resistentes a los PARPi, modelos de xenoinjertos derivados de células y de pacientes (CDX y PDX) para caracterizar el mecanismo de acción de Omomyc en el TNBC y observaron una clara disminución de la expresión de los genes relacionados con la reparación del daño del ADN (DDR) con la monoterapia con Omomyc.

Paralelamente, observaron que Omomyc inducía un mayor daño en el ADN.

«Esta observación nos animó a combinar Omomyc y PARPi, lo que reveló un potente efecto cooperativo tanto in vitro como in vivo, que dio lugar a una respuesta antitumoral, un aumento del daño en el ADN y la apoptosis. Sorprendentemente, la combinación in vivo en xenoinjertos derivados de líneas celulares y de pacientes creó un efecto terapéutico sinérgico, logrando una tasa de control de la enfermedad superior a la de cualquiera de las monoterapias por separado», afirmó Laura Soucek, autora correspondiente de este trabajo.

Cabe destacar que los PDX resistentes a PARPi mostraron una actividad transcripcional de MYC significativamente mayor en comparación con los sensibles, y su resistencia se superó con el tratamiento con Omomyc.

Por último, en muestras de pacientes con TNBC obtenidas antes del tratamiento con PARPi, la firma transcriptómica de MYC permitió a los investigadores predecir la respuesta al tratamiento, lo que sugiere que este biomarcador podría ayudar a identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de este tipo de terapia.

«Nuestros resultados revelan el papel de MYC como impulsor de la resistencia a los PARPi, y proponemos Omomyc como un nuevo agente dañino para el ADN, capaz de cooperar con los PARPi y resensibilizar el cáncer de mama triple negativo resistente a los PARPi a este tipo de terapia dirigida», concluyó Soucek.

Fuente: Instituto Oncológico Vall d'Hebron