Una serie de estudios preclínicos demuestran que un nuevo compuesto, el SHP1705, actúa sobre las proteínas del reloj circadiano secuestradas por las células madre del glioblastoma, lo que impide que las células cancerosas sobrevivan y crezcan.

El SHP1705 es también el primer compuesto dirigido al reloj circadiano que ha completado un ensayo clínico de fase I, en el que se ha demostrado que es seguro y bien tolerado en seres humanos.

Se ha publicado un resumen de la investigación en la revista Neuro-Oncology.

El glioblastoma es el tumor cerebral canceroso más común en adultos y uno de los más difíciles de tratar.

La mayoría de los pacientes reciben una combinación de cirugía, radioterapia y quimioterapia, pero los tumores suelen reaparecer y resistir a tratamientos posteriores.

Las proteínas del reloj circadiano, que regulan el ciclo de sueño-vigilia del organismo y otros ritmos diarios a nivel celular, ofrecen una posible solución.

Las células del glioblastoma secuestran estas proteínas para replicarse, por lo que desactivarlas podría ralentizar o detener el crecimiento del tumor.

«Tenemos cada vez más pruebas de que las proteínas del reloj pueden ser aprovechadas por las células madre del cáncer cerebral para alimentar su crecimiento», afirma el autor principal del estudio, Steve A. Kay, doctor, profesor universitario y rector de Neurología, Ingeniería Biomédica y Biología Computacional Cuantitativa, y codirector del Centro Norris para el Desarrollo de Medicamentos contra el Cáncer de la Facultad de Medicina Keck de la USC.

«Si logramos actuar sobre el reloj circadiano, estas células perderán su capacidad de replicarse».

Con financiación parcial de los Institutos Nacionales de Salud, Kay y Jeremy Rich, doctor en Medicina de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, supervisan un equipo de investigación internacional que está desarrollando un fármaco para actuar sobre las proteínas del reloj circadiano secuestradas.

A través de una serie de estudios bioquímicos, celulares y en animales, los investigadores probaron la capacidad del SHP1705 para neutralizar las células madre del glioblastoma y descubrieron que era muy eficaz.

Un ensayo clínico de fase 1 dirigido por Synchronicity Pharma, una empresa emergente de biotecnología cofundada por Kay, demostró que el SHP1705 era bien tolerado en humanos.

En comparación con los estudios anteriores del equipo sobre compuestos dirigidos al reloj, el SHP1705 es más potente y se adapta mejor al glioblastoma, según Kay.

«Los científicos llevan décadas estudiando el glioblastoma, pero el pronóstico y las tasas de supervivencia siguen siendo muy desalentadores», afirma Priscilla Chan, doctora y investigadora postdoctoral de la Facultad de Medicina Keck y primera autora del estudio.

«Si podemos cambiar las cosas de alguna manera, sería fantástico para los pacientes».

Dirigido a las células del glioblastoma

El SHP1705 se conoce como activador de CRY porque aumenta la actividad de las proteínas criptocromas (CRY) dentro de las células.

Las proteínas CRY inhiben el mecanismo del reloj circadiano de la célula.

A diferencia de los activadores de CRY estudiados anteriormente por el equipo de Kay, el SHP1705 se dirige específicamente a una versión de la proteína CRY conocida como CRY2.

Los niveles de CRY2 son inusualmente bajos en las células de glioblastoma, lo que hace que estas células respondan mejor a los intentos de reactivar la proteína.

Al potenciar la actividad de la CRY2 en las células de glioblastoma, el SHP1705 ayuda a desactivar el mecanismo del reloj circadiano de las células cancerosas, sin afectar en gran medida a las células cerebrales sanas, donde la CRY2 ya está activa.

Los investigadores llevaron a cabo una serie de estudios preclínicos en los que se probó la capacidad del SHP1705 para combatir las células madre del glioblastoma, que se cree que impulsan el crecimiento y la recurrencia del tumor.

Descubrieron que el SHP1705 alteraba la capacidad de supervivencia de las células madre cancerosas, con un impacto mínimo en las células sanas.

Cuando trataron las células madre del glioblastoma con otros compuestos desarrollados para actuar sobre las proteínas del reloj, ninguno funcionó tan bien como el SHP1705.

Las pruebas incluyeron dos líneas de células madre de glioblastoma: una sensible al tratamiento con temozolomida (quimioterapia) y otra resistente a él.

El SHP1705 actuó sobre ambas, lo que sugiere que podría ser eficaz contra las células cancerosas que reaparecen tras el tratamiento inicial.

Los estudios en ratones confirmaron aún más el potencial del SHP1705, ya que demostraron que una dosis más alta ralentizaba el crecimiento tumoral y prolongaba la supervivencia.

En ratones, el SHP1705 también aumentó la probabilidad de que las células cancerosas murieran tras el tratamiento con radiación.

La combinación de SHP1705 con SR29065, un compuesto dirigido a otra parte del reloj circadiano desarrollado por los colaboradores de Kay en el Instituto Herbert Wertheim UF Scripps para la Innovación y la Tecnología Biomédicas, produjo resultados aún mejores en varias pruebas.

«La sinergia que observamos entre estos dos compuestos también muestra un gran potencial», afirmó Kay.

Por último, Synchronicity Pharma llevó a cabo un ensayo clínico de fase 1 con 54 voluntarios sanos y descubrió que el SHP1705 se toleraba bien, con solo efectos secundarios leves, como dolor de cabeza y náuseas.

Pruebas del SHP1705 con pacientes

El siguiente paso es un ensayo clínico de fase 2, en el que se probará el SHP1705 junto con los tratamientos existentes: cirugía, quimioterapia y radioterapia.

El compuesto se puede tomar en forma de pastilla, por lo que supone una carga mínima para los pacientes que ya están recibiendo un tratamiento intensivo.

«En este momento, el tratamiento estándar no aborda las células madre del glioblastoma que provocan la recurrencia del cáncer», afirmó Chan.

«Nuestra esperanza es que el SHP1705 pueda ayudar a cerrar esa brecha».

Las proteínas del reloj secuestradas no solo desempeñan un papel en la replicación de las células madre del glioblastoma, sino que parecen alimentar el crecimiento tumoral de otras maneras.

Las investigaciones sugieren que ayudan a suprimir la actividad de las células inmunitarias y promueven el crecimiento de los vasos sanguíneos para sustentar el tumor.

Kay, Chan y su equipo están investigando ahora formas de actuar más específicamente sobre estas proteínas.

Fuente: Facultad de Medicina Keck de la USC