Una nueva publicación pone el foco en HER3, un miembro de la familia de receptores ErbB que ha sido ignorado durante mucho tiempo, y revela su papel fundamental en la progresión del cáncer y la resistencia al tratamiento.

HER3, que antes se consideraba un actor pasivo debido a su débil actividad cinasa, ahora se reconoce como un factor importante en la supervivencia y la propagación de diversos tumores sólidos, como el cáncer de mama, pulmón, colorrectal, páncreas y ginecológico.

HER3 actúa a través de su interacción con otros receptores ErbB, en particular HER2, formando potentes pares de señalización que impulsan la supervivencia, la proliferación y la metástasis celular.

Estos complejos dimerizados activan vías clave descendentes, como MAPK y PI3K/Akt, ambas esenciales para el crecimiento de las células cancerosas y la evasión de la apoptosis.

La sobreexpresión o mutación de HER3 en las células tumorales se correlaciona con malos resultados para los pacientes y resistencia terapéutica, lo que lo posiciona como una diana terapéutica de gran valor.

A pesar del desarrollo de múltiples terapias dirigidas a HER3, la mayoría de las aplicaciones clínicas han dado resultados modestos.

El éxito limitado se atribuye ahora a la incapacidad de adaptar los tratamientos a los pacientes con señalización HER3 activa.

Es fundamental señalar que solo un subconjunto de tumores, como los que presentan fusiones del gen NRG1 o una alta expresión de HER3, parecen responder bien, lo que pone de relieve la necesidad de biomarcadores predictivos para orientar la selección del tratamiento.

Sin una estratificación precisa de los pacientes, muchas terapias prometedoras no alcanzan su potencial.

El microambiente tumoral desempeña un papel decisivo en la regulación de la actividad de HER3.

Los componentes estromales, en particular los fibroblastos y las células endoteliales del hígado, secretan factores que activan HER3 independientemente de sus ligandos conocidos, lo que contribuye a la resistencia al tratamiento y a la recurrencia de la enfermedad.

Esto subraya la importancia de tener en cuenta los mecanismos de activación no genéticos en las futuras estrategias de tratamiento.

Los conjugados de anticuerpos y fármacos (ADC) se han convertido en un enfoque potente para superar la resistencia.

Al combinar anticuerpos dirigidos contra HER3 con cargas citotóxicas, los ADC eliminan selectivamente las células cancerosas HER3 positivas, minimizando la toxicidad sistémica.

Los resultados preliminares alentadores en cánceres de mama y pulmón que expresan HER3 demuestran su potencial para remodelar las terapias dirigidas contra HER3.

La revisión también aboga por integrar el perfil de expresión de HER3 en el diseño de los ensayos clínicos y la atención al paciente.

Los métodos de detección precisos y las terapias basadas en biomarcadores podrían transformar el HER3 de un objetivo fallido a una piedra angular de la oncología de precisión.

Con una mejor comprensión de su biología, su interacción con el microambiente y la aparición de terapias de última generación, el HER3 se está redefiniendo como un actor central en la terapia del cáncer, uno que finalmente podría cumplir su promesa largamente esperada.

Revista: Genes & Diseases

Fuente: Compuscript Ltd