Un estudio de Ludwig Cancer Research ha identificado un mecanismo clave por el cual los cánceres de ovario avanzados suprimen las respuestas inmunitarias antitumorales y resisten las inmunoterapias.

Dirigido por Lydia Lynch, de Ludwig Princeton, y publicado en el último número de Science Immunology, el estudio detalla cómo el líquido ascítico, producido en grandes cantidades a medida que el cáncer de ovario se extiende desde los ovarios al abdomen y sus órganos, sabotea los linfocitos citotóxicos, un tipo de células inmunitarias que destruyen las células cancerosas.

«Aunque se sabe desde hace tiempo que el líquido ascítico es inmunosupresor, no estaba claro qué es lo que le confiere precisamente esa propiedad», explicó Lynch.

«A través del análisis a gran escala de los componentes metabólicos y los subproductos de la ascitis, descubrimos que ciertos tipos de grasas, o lípidos, presentes en altos niveles en el líquido, paralizan tres tipos de linfocitos citotóxicos: las células asesinas naturales (NK), las células T y las células T innatas. Nuestros estudios también identifican un mecanismo de importación de lípidos empleado por las células NK que impulsa esta disfunción, y proporcionan pruebas que sugieren que podría ser objeto de una inmunoterapia contra el cáncer de ovario».

Debido a la vaguedad de los síntomas y a la falta de pruebas de detección fiables, más del 70 % de las mujeres ya tienen una enfermedad metastásica cuando se les diagnostica un cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOC).

Esto explica en parte por qué solo entre el 10 y el 15 % de las pacientes con HGSOC evaluadas en ensayos clínicos han respondido al bloqueo de los puntos de control inmunitario, un tipo de inmunoterapia que estimula el ataque de las células T a los tumores.

Las células NK también se infiltran en los tumores y se consideran candidatas atractivas para las inmunoterapias celulares, en las que se extraen células inmunitarias de un paciente, se cultivan en el laboratorio y se reinfunden para el tratamiento del cáncer.

A diferencia de las células T, que son muy específicas en su selección de células malignas y deben seleccionarse cuidadosamente para que sean agentes terapéuticos eficaces, las células NK son generalistas a la hora de destruir células cancerosas.

También son menos propensas que las células T a provocar reacciones autoinmunes peligrosas.

Sin embargo, las células NK tienden a sufrir una disfunción metabólica aguda en pacientes con cáncer, lo que compromete su eficacia terapéutica.

En el estudio actual, Lynch y sus colegas, entre los que se encuentran la primera autora, Karen Slattery, del Trinity College de Dublín, y la autora principal, Marcia Haigis, de Ludwig Harvard, examinaron primero los linfocitos citotóxicos aislados de tumores primarios y metastásicos en pacientes y descubrieron que todos los subtipos estaban funcionalmente inutilizados.

Cabe destacar que todos ellos tendían a producir niveles muy bajos de perforina y granzima B, moléculas que, respectivamente, perforan las células diana y las conducen a la muerte programada.

A continuación, los investigadores exploraron las posibles causas de la disfunción de las células NK.

Un análisis a gran escala de los subproductos metabólicos y los componentes básicos del ascitis obtenido de pacientes con HGSOC no tratadas reveló que el líquido es rico en nutrientes, como aminoácidos y glucosa, necesarios para la función de los linfocitos, así como en grasas.

Tras examinar y descartar otras posibles causas de la disfunción de las células NK en el ascitis, los investigadores estudiaron si los factores metabólicos podían explicar el fenómeno.

Sus experimentos revelaron que las grasas desempeñan un papel fundamental en la disfunción de las células inmunitarias observada.

Descubrieron que las células NK se ven tan abrumadas por la afluencia de ciertos tipos de lípidos en el ascitis, especialmente un metabolito conocido como fosfatidilcolina (36:1), que se vuelven incapaces de manejar, almacenar y procesar las grasas.

Esta disfunción, a su vez, socava su capacidad para absorber y utilizar aminoácidos y glucosa.

Privadas de estos nutrientes esenciales, las células NK dejan de producir factores inmunitarios estimulantes como el IFNγ y el TNFα y desactivan su mecanismo de destrucción celular.

Lynch y sus colegas informan de que estas disfunciones podrían revertirse eliminando los lípidos de la ascitis.

Al hacerlo, se restableció la capacidad de las células NK para importar glucosa, expresar granzima B, producir IFNγ y TNFα y destruir las células cancerosas.

Otros tipos de linfocitos citotóxicos también produjeron más granzima B cuando se eliminaron los lípidos de la ascitis, lo que sugiere que los lípidos podrían ser los responsables generales de las propiedades inmunosupresoras de la ascitis.

Los investigadores también identificaron un transportador de lípidos, SCARB1, que se expresa en niveles elevados en la superficie de las células NK expuestas al líquido ascítico y que desempeña un papel clave en su disfunción.

En experimentos con cultivos celulares, demostraron que el bloqueo de la importación de lípidos por SCARB1 restaura la absorción de nutrientes vitales y potencia la función citotóxica de las células NK, incluso cuando están bañadas en ascitis maligna.

«Comprender cómo afecta la ascitis a la respuesta inmunitaria al cáncer de ovario debería ser de gran valor para este campo», afirmó Lynch.

«Ahora podemos probar diversas estrategias para actuar sobre la importación de lípidos por las células inmunitarias y ver si alguna de ellas puede restaurar la inmunidad antitumoral o mejorar la eficacia de la inmunoterapia en pacientes con cáncer de ovario».

Fuente: Ludwig Institute for Cancer Research