Investigadores de City of Hope®, una de las organizaciones de investigación y tratamiento del cáncer más grandes y avanzadas de EE. UU., con su Centro Médico Nacional clasificado entre los 5 mejores del país para el cáncer por U.S. News & World Report, han identificado un nuevo objetivo molecular para tratar el cáncer de páncreas, según un estudio de Gastroenterología publicado hoy.

El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es uno de los cánceres humanos más mortíferos en todo el mundo porque evade la mayoría de los tratamientos.

Con pocas opciones terapéuticas, el 90 % de estos pacientes no sobreviven más de cinco años.

Ahora, un nuevo e innovador enfoque ofrece la posibilidad de transformar el culpable genético de la obstinada resistencia del PDAC al tratamiento en un aliado terapéutico.

Dirigidos por el Dr. Mustafa Raoof, profesor adjunto de cirugía, genética del cáncer y epigenética de City of Hope, los científicos se centraron en los conflictos de transcripción-replicación (TRC), que se producen cuando chocan los mecanismos responsables de la expresión génica y la duplicación del genoma.

El choque interrumpe la capacidad de las células para leer y copiar genes, lo que provoca estrés de replicación, un fenómeno frecuente en el cáncer de páncreas.

El estrés añadido hace que las células cometan errores al copiar su ADN, lo que permite que el cáncer se afiance y se propague.

«Los conflictos de transcripción-replicación son una vulnerabilidad importante del cáncer de páncreas», dijo el Dr. Raoof, autor principal del nuevo estudio.

«Nuestro estudio es el primero en confirmar la prueba de concepto de si explotar esta grieta en la armadura del cáncer podría proporcionar un objetivo terapéutico eficaz para los pacientes».

En un estudio anterior, el Dr. Raoof y sus colegas habían identificado niveles elevados de TRC como una debilidad única en los cánceres de páncreas que están impulsados por una mutación genética común.

Basándose en esta investigación, su equipo utilizó un fármaco experimental desarrollado en City of Hope llamado AOH1996 como herramienta para atacar los TRC y medir las respuestas clínicas.

En primer lugar, el laboratorio probó el AOH1996 en un modelo de ratón para el cáncer de páncreas y en versiones pequeñas de órganos humanos cultivados en laboratorio, llamados organoides.

Los científicos descubrieron que el fármaco ralentizaba el crecimiento del tumor, dañaba las células tumorales sin dañar el tejido sano y aumentaba la supervivencia de los ratones de una media de 14 días a tres semanas.

A continuación, el equipo probó el enfoque en dos pacientes cuyos tumores pancreáticos habían resistido a tratamientos anteriores (NCT05227326).

Los pacientes experimentaron una reducción de hasta el 49 % en sus metástasis hepáticas después de tomar la pastilla dos veces al día durante dos meses.

En general, el enfoque experimental fue más eficaz para destruir las células cancerosas con alto estrés de replicación, un fenómeno común que ocurre cuando el gen KRAS se altera en el 95 % de los pacientes con cáncer de páncreas.

«Aunque la mutación KRAS ha sugerido un objetivo terapéutico sólido, hasta ahora ha sido difícil identificarla en el PDAC humano», dijo el Dr. Raoof.

«Con los inhibidores de KRAS mutante entrando en ensayos clínicos, se espera resistencia. Es crucial para nosotros desarrollar nuevos enfoques que se dirijan a la dependencia de KRAS».

Dirigirse a los TRC permitió a los científicos identificar solo las células de cáncer de páncreas que experimentaban altos niveles de estrés de replicación.

«Los conflictos de transcripción-replicación son más frecuentes en las células cancerosas que en las normales», dijo el Dr. Raoof.

«Las terapias que interfieren en la forma en que las células gestionan su ADN durante la replicación podrían abrir nuevas vías para tratar el cáncer, ofreciendo esperanza a los pacientes que no se han beneficiado de otros enfoques».

Aunque entusiasmado por los primeros resultados del estudio, el Dr. Raoof hizo hincapié en la precaución a la hora de interpretar sus hallazgos.

Debido al pequeño tamaño del ensayo, los científicos tendrán que realizar estudios clínicos y de descubrimiento de biomarcadores más amplios para aprovechar todo el potencial de la focalización terapéutica de los TRC.

La respetada cuna de la biotecnología, City of Hope, creó la tecnología que condujo al desarrollo de la insulina humana sintética.

Más tarde, City of Hope contribuyó al desarrollo de medicamentos «inteligentes» contra el cáncer como Herceptin, Rituxan y Avastin.

La Dra. Linda Malkas, de City of Hope, descubrió y desarrolló AOH1996, cuya licencia exclusiva pertenece a la empresa de biotecnología RLL, LLC.

El año pasado, City of Hope recibió una donación histórica de 150 millones de dólares para financiar la investigación del cáncer de páncreas de dos empresarios filántropos: A. Emmet Stephenson Jr. y su hija, Tessa Stephenson Brand.

El objetivo de la donación es acelerar la investigación de vanguardia en tratamientos eficaces contra el cáncer de páncreas a través de asociaciones científicas con los mejores investigadores del mundo, independientemente de su afiliación institucional.

Fuente: City of Hope