Los altos niveles de masa grasa y proteína asociada a la obesidad (FTO) se han relacionado con un mayor crecimiento tumoral y resistencia a la inmunoterapia.

En un estudio publicado recientemente en PNAS, investigadores de la Universidad de Medicina de Chicago identificaron el succinato de vitamina E (VES) como un agente eficaz para controlar el crecimiento tumoral al promover la degradación de la FTO.

La epigenética y la epitranscriptómica desempeñan un papel crucial en la modificación de la expresión génica sin alterar la secuencia génica.

La N6-metiladenosina (m6A) es uno de esos mecanismos, en el que se añaden grupos metilo a la posición N6 de la adenosina en el ARN.

La adición de estos grupos metilo mejora la estabilidad del ARN; sin embargo, su eliminación por enzimas como la FTO puede promover el desarrollo de tumores.

La FTO fue la primera demetilasa de m6A identificada y se ha demostrado que está regulada al alza en varios tipos de cáncer.

Un equipo de investigación dirigido por Yu-Ying He, PhD, profesora de Medicina en la Sección de Dermatología de la Universidad de Chicago, llevó a cabo un estudio para identificar candidatos capaces de degradar la FTO.

La FTO llamó la atención en el campo de la obesidad incluso antes de que se comprendiera plenamente su papel en la modificación del ARN.

«En nuestros estudios anteriores publicados en 2019, observamos niveles elevados de FTO en el melanoma, un tipo de cáncer de piel. Identificamos factores ambientales como la radiación UV y la exposición al arsénico que elevan los niveles de FTO, lo que conduce a una reducción de las modificaciones del ARN en el melanoma y otros cánceres», dijo Yu-Ying He.

Aunque se han identificado varios inhibidores de FTO de moléculas pequeñas, su utilidad clínica era limitada debido a sus perfiles de toxicidad desconocidos o indeseables.

En colaboración con Chuan He, PhD, profesor de Química de la Universidad de Chicago y pionero en el campo de la epigenética y la epitranscriptómica, el equipo de Yu-Ying He examinó múltiples compuestos y descubrió que el succinato de vitamina E es un degradador potencial de la FTO.

«A diferencia de otros inhibidores pequeños, el VES tiene un perfil de seguridad bien caracterizado y se utiliza ampliamente como suplemento dietético», dijo Yu-Ying He.

Mediante el uso de herramientas de acoplamiento molecular, los investigadores confirmaron que el VES se une eficazmente a la FTO, lo que conduce a su degradación, mientras que otras vitaminas o derivados de la vitamina E no mostraron el mismo efecto.

Dado que la degradación de la mayoría de las proteínas está mediada por las ubiquitina ligasas E3, el equipo investigó e identificó la DTX2 como la ubiquitina ligasa E3 implicada en la degradación de la FTO mediada por la VES.

«El succinato de vitamina E consta de dos partes: succinato, que se une a FTO, y vitamina E, que se une a DTX2, la ligasa E3. Esta interacción dual une DTX2 y FTO, facilitando la degradación de FTO, actuando esencialmente como un pegamento molecular», dijo Yu-Ying He.

Para explorar cómo el VES suprime la tumorigénesis y mejora la sensibilidad de los tumores a la inmunoterapia, los investigadores llevaron a cabo experimentos que finalmente demostraron que el VES mejora la citotoxicidad mediada por células T a través de la supresión de la FTO intrínseca del tumor.

«Como suplemento dietético ampliamente utilizado con un perfil de seguridad conocido, el VES tiene potencial como estrategia terapéutica para los cánceres resistentes a la inmunoterapia y caracterizados por altos niveles de FTO», dijo Yu-Ying He.

El estudio, «Targeting DTX2/UFD1-mediated FTO degradation to regulate antitumor immunity», se publicó en diciembre de 2024 y contó con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud, el Centro Oncológico Integral de Medicina de la Universidad de Chicago y el Fondo de Dotación de Amigos de Dermatología de la Universidad de Chicago.

Otros autores son Yan-Hong Cui, Jiangbo Wei, Hao Fan, Wenlong Li, Lijie Zhao, Emma Wilkinson, Jack Peterson, Lishi Xie, Zhongyu Zou, Seungwon Yang, Mark Applebaum, Justin Kline y Jing Chen, de la Universidad de Chicago.

Fuente: Centro Médico de la Universidad de Chicago