Como todos los cánceres, el de vejiga se desarrolla cuando unas células anormales empiezan a multiplicarse sin control.

Pero, ¿y si pudiéramos poner freno a su crecimiento?

Estudios anteriores demostraron que una proteína llamada PIN1 ayuda a que los cánceres se inicien y progresen, pero su papel exacto en el desarrollo tumoral ha permanecido poco claro.

Ahora, biólogos oncológicos del Instituto Salk han descubierto que la PIN1 es un importante impulsor del cáncer de vejiga y han revelado que actúa desencadenando la síntesis de colesterol, un lípido de membrana esencial para que crezcan las células cancerosas.

Tras trazar la vía molecular entre PIN1 y el colesterol, los investigadores desarrollaron un régimen de tratamiento eficaz que detuvo en gran medida el crecimiento tumoral en su modelo de ratón de cáncer.

La terapia consiste en dos fármacos: un inhibidor de PIN1 llamado sulfopin, un fármaco experimental aún no probado en humanos, y simvastatina, una estatina que ya se utiliza en humanos para reducir los niveles de colesterol con el fin de disminuir el riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Los resultados se publicaron en Cancer Discovery, una revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer, el 14 de enero de 2025.

«Estamos entusiasmados por ser los primeros en identificar el papel de PIN1 en el cáncer de vejiga y en describir el mecanismo que utiliza para impulsar el crecimiento tumoral», afirma el autor principal Tony Hunter, profesor de la Sociedad Americana del Cáncer y titular de la Cátedra Renato Dulbecco en el Salk.

«Dados los elevados costes, la morbilidad y las tasas de mortalidad del cáncer de vejiga, estamos especialmente emocionados por descubrir que dirigirse a la vía del colesterol con esta combinación terapéutica era tan eficaz para suprimir el crecimiento del tumor de vejiga en ratones, y esperamos ver explorado este enfoque en un futuro ensayo clínico, una vez que se apruebe el uso clínico de un inhibidor de PIN1.»

El cáncer de vejiga es uno de los más diagnosticados en todo el mundo y el cuarto más frecuente entre los hombres.

Supone una grave amenaza para la salud pública, ya que la mayoría de los casos acarrean o bien un tratamiento costoso y de por vida, o bien una rápida progresión y mortalidad.

El laboratorio de Hunter había descubierto originalmente el PIN1 en 1996 como parte de su trabajo sobre la fosforilación, un proceso en el que las moléculas de fosfato se adhieren a las proteínas para cambiar su estructura y función.

El laboratorio demostró que PIN1 es una enzima que puede reconocer una proteína cuando se añade un fosfato al aminoácido serina mientras está junto al aminoácido prolina.

PIN1 cambia entonces la forma de esa proteína.

Se sabe que la fosforilación de las proteínas en los residuos de serina próximos a las prolinas es un importante mecanismo de señalización que controla la proliferación celular y la transformación maligna, y su desregulación causa cánceres humanos.

PIN1 puede dirigirse a estas zonas fosforiladas e instigar cambios estructurales y funcionales en la proteína.

Aún así, no ha quedado claro cómo contribuye exactamente esta actividad de PIN1 a la formación de tumores ni con qué proteínas podría estar interactuando PIN1 en las células del cáncer de vejiga.

En busca de respuestas, el equipo comparó células de vejiga humana normal con células de cáncer de vejiga , en placas de cultivo e implantadas en ratones.

En primer lugar, demostraron que la expresión de PIN1 era mayor en las células del cáncer de vejiga, concretamente en la capa de tejido especializado que recubre el interior del tracto urinario, denominada urotelio.

A continuación, utilizaron unas tijeras genéticas para eliminar el gen PIN1 en las células cancerosas.

Sin PIN1, observaron que se desarrollaban menos células cancerosas y que las que se desarrollaban migraban de forma menos agresiva dentro y fuera del urotelio.

Estos hallazgos indicaban que el PIN1 contribuía al desarrollo del cáncer de vejiga, pero ¿cómo?

Los investigadores volvieron a las células a las que les faltaba PIN1 y buscaron si se había alterado algún otro proceso biológico.

Sorprendentemente, descubrieron que una de las vías más afectadas era la de la síntesis del colesterol, mediada por una proteína llamada SREBP2.

Sin PIN1, las células de la vejiga contenían niveles mucho más bajos de colesterol.

«Las células cancerosas necesitan mucho colesterol para lograr su crecimiento desmesurado característico», afirma la primera autora Xue Wang, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Hunter.

«Nuestros hallazgos demuestran que PIN1 desempeña un papel importante en la producción de colesterol, y su eliminación conduce a una reducción del colesterol y, por tanto, a un crecimiento tumoral menos descontrolado».

Mediante una serie de experimentos, los investigadores confirmaron que PIN1 trabajaba con la proteína SREBP2 para estimular la producción de colesterol.

La eliminación de PIN1 puso freno de forma eficaz al suministro de combustible del cáncer, pero el restablecimiento de PIN1 revirtió esos efectos anticancerígenos.

Sin intervención, el alto nivel de PIN1 en el cáncer de vejiga ayuda al crecimiento tumoral y a la metástasis.

¿Cómo podemos detener PIN1?

Una respuesta obvia es inhibir la propia proteína, pero también es posible inhibir una enzima de la vía del colesterol que PIN1 estimula.

Una clase de fármacos, llamados estatinas, se utiliza ya muy ampliamente para controlar los niveles de colesterol.

Las estatinas actúan bloqueando una proteína de la vía de biosíntesis del colesterol llamada HMGCR.

La idea era atacar la vía del colesterol desde dos ángulos combinando la simvastatina, una estatina muy recetada, para bloquear la HMGCR, y la sulfopina para desactivar la PIN1 e impedir su activación de la SREBP2, reduciendo así drásticamente la capacidad de las células del cáncer de vejiga para fabricar colesterol.

Cuando los investigadores trataron a los ratones con tumores de cáncer de vejiga con el inhibidor de PIN1 sulfopina y el inhibidor de HMGCR simvastatina, descubrieron que la combinación suprimía la proliferación de las células cancerosas y el crecimiento del tumor; lo importante es que los dos funcionaban mejor en tándem que como tratamientos individuales.

«Es probable que ésta sea sólo una de las muchas funciones que desempeña el PIN1 en los cánceres», afirma Hunter.

«Lo emocionante de este descubrimiento, sin embargo, es que las estatinas ya se utilizan en humanos para prevenir enfermedades cardiovasculares, y nuestro trabajo sugiere una oportunidad de utilizar estatinas en combinación con otros fármacos para la terapia del cáncer de vejiga. Y más allá de esto, seguiremos estudiando si PIN1 desempeña un papel similar en otros tipos de cáncer, por lo que es de esperar que nuestros hallazgos puedan mejorar vidas independientemente del tipo de cáncer.»

El equipo no sólo confirmó el papel de PIN1 en la progresión del cáncer de vejiga, sino que también conectó PIN1 con la biosíntesis del colesterol y creó soluciones terapéuticas viables para mejorar los resultados del tratamiento.

Otros autores son Yuan Sui y Jill Meisenhelder de Salk, Derrick Lee de UC San Diego y Haibo Xu de la Universidad de Shenzhen en China.

El trabajo contó con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud (CCSG P30CA023100, CCSG CA014159, 5 R35 CA242443) y un premio Pioneer Fund Postdoctoral Scholar.

Fuente: Instituto Salk