Investigadores de Columbia han diseñado bacterias probióticas que educan al sistema inmunitario para destruir las células cancerosas, lo que abre la puerta a una nueva clase de vacunas contra el cáncer que aprovechan las propiedades naturales de las bacterias para atacar tumores.

Estas vacunas microbianas contra el cáncer pueden personalizarse para atacar el tumor primario y las metástasis de cada individuo, e incluso pueden prevenir futuras recidivas.

En estudios realizados con modelos de ratón de cáncer colorrectal avanzado y melanoma, la vacuna bacteriana sobrecargó el sistema inmunitario para suprimir el crecimiento -o en muchos casos eliminar- los cánceres primarios y metastásicos.

Todo ello sin afectar a las partes sanas del cuerpo.

Los hallazgos se publicaron en Nature.

La vacuna bacteriana demostró ser especialmente más eficaz que las vacunas terapéuticas contra el cáncer basadas en péptidos que se han utilizado en numerosos ensayos clínicos anteriores sobre el cáncer.

«La importante ventaja de nuestro sistema es su capacidad única para reestructurar y activar de forma coordinada todos los brazos del sistema inmunitario para inducir una respuesta inmunitaria antitumoral productiva. Creemos que ésta es la razón por la que el sistema funciona tan bien en modelos de tumores sólidos avanzados que han sido particularmente difíciles de tratar con otras inmunoterapias», afirma Andrew Redenti, estudiante de doctorado en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia que colaboró en la dirección del estudio.

«El efecto neto es que la vacuna bacteriana es capaz de controlar o eliminar el crecimiento de tumores primarios o metastásicos avanzados y prolongar la supervivencia en modelos de ratón», afirma Jongwon Im, estudiante de doctorado de la Universidad de Columbia que ayudó a dirigir los aspectos de ingeniería bacteriana del estudio.

La vacuna bacteriana está personalizada para cada tumor.

«Cada cáncer es único: las células tumorales albergan distintas mutaciones genéticas que las distinguen de las células sanas normales. Programando bacterias que dirijan el sistema inmunitario hacia estas mutaciones específicas del cáncer, podemos diseñar terapias más eficaces que estimulen el propio sistema inmunitario del paciente para que detecte y elimine sus células cancerosas», afirma el doctor Nicholas Arpaia, catedrático asociado de Microbiología e Inmunología en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia, que dirigió la investigación junto con el doctor Tal Danino, catedrático asociado de Ingeniería Biomédica en la Escuela de Ingeniería de Columbia.

«A medida que seguimos integrando optimizaciones de seguridad adicionales mediante una mayor programación genética, nos acercamos al punto de probar esta terapia en pacientes», añade.

Las bacterias como tratamiento contra el cáncer

Las bacterias se han utilizado en el tratamiento del cáncer desde finales del siglo XIX, cuando el Dr. William Coley, cirujano del Hospital de Nueva York, observó la regresión tumoral en un subconjunto de pacientes con tumores inoperables a los que se inyectaron bacterias.

Las bacterias se siguen empleando hoy en día como terapéutica en pacientes con cáncer de vejiga en fase inicial.

Los investigadores saben ahora que algunas bacterias pueden migrar de forma natural a los tumores y colonizarlos, donde pueden prosperar en un entorno a menudo privado de oxígeno y provocar localmente una respuesta inmunitaria.

Pero utilizadas de este modo, las bacterias no suelen controlar ni dirigir con precisión la respuesta inmunitaria para atacar el cáncer.

«Estas cualidades por sí solas no suelen dar a las bacterias el poder suficiente para estimular respuestas inmunitarias capaces de destruir un tumor, pero son un buen punto de partida para construir un nuevo dominio de la terapéutica contra el cáncer», afirma el doctor Nicholas Arpaia.

Incitar múltiples partes del sistema inmunitario, con seguridad

El nuevo sistema parte de una cepa probiótica de la bacteria E. coli.

A continuación, los investigadores realizaron múltiples modificaciones genéticas para controlar con precisión el modo en que las bacterias interactúan con el sistema inmunitario y lo educan para inducir la destrucción del tumor.

Las bacterias modificadas codifican dianas proteínicas -denominadas neoantígenos- que son específicas del cáncer que se está tratando.

Estos neoantígenos liberados por las bacterias entrenan al sistema inmunitario para que se dirija y ataque a las células cancerosas que expresan las mismas proteínas.

Los neoantígenos se utilizan como dianas tumorales para que las células normales, que carecen de estas proteínas marcadoras del cáncer, queden tranquilas.

Debido a la naturaleza del sistema bacteriano y a las modificaciones genéticas adicionales diseñadas por los científicos, estas terapias bacterianas contra el cáncer también superan simultáneamente los mecanismos inmunosupresores que los tumores utilizan para bloquear el sistema inmunitario.

Estas modificaciones genéticas también están diseñadas para bloquear la capacidad innata de las bacterias de evadir los ataques inmunitarios contra ellas mismas.

Como medida de seguridad, esto significa que las bacterias modificadas pueden ser reconocidas y eliminadas fácilmente por el sistema inmunitario y se eliminan rápidamente del organismo si no encuentran el tumor.

Cuando se probaron en ratones, los investigadores descubrieron que estas vacunas bacterianas contra el cáncer intrincadamente programadas reclutan una amplia gama de células inmunitarias que atacan a las células tumorales, al tiempo que evitan respuestas que normalmente suprimirían los ataques inmunitarios dirigidos contra el tumor.

La vacuna bacteriana también redujo el crecimiento del cáncer cuando se administró a ratones antes de que desarrollaran tumores, e impidió el rebrote de los mismos tumores en ratones que se habían curado, lo que sugiere que la vacuna puede tener la capacidad de impedir que el cáncer reaparezca en pacientes que han experimentado una remisión.

Personalización

En las personas, el primer paso para crear estas vacunas microbianas sería secuenciar el cáncer de un paciente e identificar sus neoantígenos únicos mediante bioinformática.

A continuación, las bacterias se diseñarían para producir grandes cantidades de los neoantígenos identificados, así como otros factores inmunomoduladores.

Cuando se infunden en el paciente cuyos tumores se van a tratar, las bacterias se dirigirían a los tumores, se sentirían como en casa y producirían y administrarían de forma constante su carga útil de «medicamentos» diseñados.

Una vez activada por la vacuna bacteriana, el sistema inmunitario se vería impulsado a eliminar las células cancerosas que se han extendido por el organismo y a prevenir un mayor desarrollo metastásico.

Dado que cada tumor tiene su propio conjunto de neoantígenos, la inmunoterapia se hará a medida para cada paciente.

«El tiempo hasta el tratamiento dependerá en primer lugar del tiempo que se tarde en secuenciar el tumor. Después sólo tendremos que fabricar las cepas bacterianas, lo que puede ser bastante rápido. Las bacterias pueden ser más sencillas de fabricar que otras plataformas de vacunas», afirma Danino.

Las bacterias también están diseñadas para contrarrestar la capacidad del cáncer de mutar rápidamente y evadir el tratamiento.

«Como nuestra plataforma nos permite administrar tantos neoantígenos diferentes, teóricamente resulta difícil que las células tumorales pierdan todas esas dianas a la vez y eviten la respuesta inmunitaria», afirma Arpaia.

Los investigadores creen que su enfoque puede tener éxito donde no lo han tenido vacunas contra el cáncer anteriores.

En estas últimas, si bien pueden inducirse respuestas inmunitarias contra los neoantígenos tumorales, no se consigue una modulación directa del entorno inmunosupresor del tumor en tal grado.

Arpaia añade: «Las bacterias permiten la administración de una concentración de fármacos superior a la que puede tolerarse cuando estos compuestos se administran por vía sistémica en todo el organismo. Aquí, podemos confinar la administración directamente al tumor y modular localmente cómo estamos estimulando el sistema inmunitario.»

Más información

El estudio se titula «Vectores probióticos de administración de neoantígenos para la inmunoterapia de precisión del cáncer».

Todos los autores: Andrew Redenti, Jongwon Im, Benjamin Redenti, Fangda Li, Mathieu Rouanne, Zeren Sheng, William Sun, Candice R.Gurbatri, Shunyu Huang, Meghna Komaranchath, Young Uk Jang, Jaeseung Hahn, Edward R. Ballister, Rosa L. Vincent, Ana Vardoshivilli, Tal Danino y Nicholas Arpaia (todos en Columbia).

La investigación fue financiada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (R01CA249160, R01CA259634, U01CA247573 y T32GM145766) y el Programa de Becarios Searle, y por una subvención piloto de medicina de precisión de Roy y Diana Vagelos.

Andrew Redenti, Jongwon Im, Tal Danino y Nicholas Arpaia han presentado una solicitud de patente provisional en la Oficina de Patentes y Marcas de EE.UU. relacionada con este trabajo.

Fuente: Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia