Un equipo de investigadores dirigido por Kimberly Hartl, estudiante de postgrado del Instituto de Biología de Sistemas Médicos del Centro Max Delbrück de Berlín (MDC-BIMSB) y de la Charité - Universitätsmedizin, ha arrojado nueva luz sobre el papel del gen supresor de tumores p53 en la patogénesis de la colitis ulcerosa (CU), una enfermedad inflamatoria intestinal que afecta a unos cinco millones de personas en todo el mundo y que está relacionada con un mayor riesgo de cáncer de colon.

La investigación apunta a una nueva forma de detener el avance de la enfermedad.

El estudio se publicó en la revista Science Advances.

«En los pacientes con colitis ulcerosa que corren un alto riesgo de desarrollar cáncer, potencialmente podríamos dirigirnos a las células aberrantes y deshacernos de ellas de forma precoz, antes de que se produzca cualquier cáncer», afirma el profesor Michael Sigal, jefe de grupo del laboratorio de Barrera Gastrointestinal, Regeneración y Carcinogénesis del MDC-BIMSB, jefe de Gastroenterología Luminal de Charité y autor principal del trabajo.

La colitis ulcerosa afecta al intestino grueso, concretamente a unas zonas denominadas «criptas», unas glándulas en forma de tubo dentro del tejido epitelial que recubre el intestino.

Las criptas contienen células madre y otros tipos de células que mantienen la salud y el funcionamiento normal del colon, como la absorción de nutrientes o la secreción de mucosidad.

Cuando el colon se lesiona, las células epiteliales de las criptas entran en «modo reparación». Comienzan a proliferar rápidamente para reparar la lesión.

Sin embargo, en los pacientes con CU y cánceres de colon relacionados con la CU, estas células se atascan en el modo de reparación, al que los científicos se refieren como «estado celular regenerativo». Como resultado, hay muy pocas células maduras.cánceres de colon relacionados con la CU, estas células se quedan atascadas en modo de reparación, al que los científicos se refieren como «estado celular regenerativo». Como resultado, hay demasiadas pocas células maduras.

En consecuencia, el colon lucha por funcionar con normalidad, lo que desencadena aún más proliferación de células madre en un bucle de retroalimentación tóxica.

En el estudio actual, Hartl descubrió que este mecanismo de reparación defectuoso está relacionado con un gen p53 no funcional, que desempeña un papel clave en la regulación del ciclo celular y en la reparación del ADN.

«Si no hay p53, las células permanecen en estado proliferativo», explica Sigal.

Las pruebas existentes para encontrar lesiones precancerosas en pacientes con CU, como las colonoscopias, pueden identificar lesiones visibles que a veces no son fáciles de eliminar, afirma Sigal.

Este estudio podría ser un primer paso en el desarrollo de herramientas moleculares para una prueba diagnóstica menos invasiva que permita a los médicos identificar las células aberrantes mucho antes, incluso antes de que se produzcan alteraciones visibles, añade.

Para estudiar el proceso de reparación, los investigadores desarrollaron un modelo tridimensional de organoide -un mini órgano- del colon cultivado a partir de células madre de ratón.

Junto con especialistas en secuenciación de ADN y ARN, así como en tecnología proteómica y metabolómica del Centro Max Delbrück, descubrieron que las células de los organoides que carecen de p53 se quedan estancadas en el estado regenerativo.

Así, las células metabolizan más rápidamente la glucosa a través del proceso de la glucólisis.

Por el contrario, cuando el p53 está activo, disminuye el metabolismo de la glucosa e indica a las células que vuelvan a entrar en un estado saludable.

A continuación, los científicos trataron los organoides con compuestos que interfieren en la glucólisis para comprobar si pueden dirigirse a estas células altamente proliferativas.

Descubrieron que las células que carecían del gen p53 eran más vulnerables a este tratamiento que las células normales.

«Con los organoides, podemos identificar agentes muy específicos que pueden dirigirse a las vías metabólicas y orientarnos hacia terapias potencialmente nuevas para dirigirse selectivamente a las células mutadas», añade Hartl.

El siguiente paso es trasladar estos hallazgos al ámbito humano.

Los investigadores también estudian ahora con más detalle el proceso de reparación con el objetivo de desarrollar métodos más sencillos para identificar las células con genes p53 defectuosos en el tejido del colon.

«Una vez que dispongamos de un método sencillo para identificar estas células individuales en los tejidos del colon, podríamos realizar estudios clínicos para eliminarlas selectivamente y analizar después si esto se asocia a un menor riesgo de desarrollar cáncer», afirma Sigal.

Fuente: Centro Max Delbrück de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz