Los científicos de la Ludwig Cancer Research han desarrollado una línea computacional completa, de principio a fin, que integra múltiples análisis moleculares y genéticos de los tumores y las dianas moleculares específicas de las células T y aprovecha algoritmos de inteligencia artificial para utilizar sus resultados en el diseño de vacunas personalizadas contra el cáncer para los pacientes.

El diseño, la validación y la evaluación comparativa de este conjunto computacional, NeoDisc, se detallan en el número actual de Nature Biotechnology en una publicación dirigida por Florian Huber y Michal Bassani-Sternberg, de la sección de Lausana del Instituto Ludwig de Investigación Oncológica.

«NeoDisc proporciona una visión única de la inmunobiología de los tumores y de los mecanismos por los que evaden la diana de las células T citotóxicas del sistema inmunitario», afirmó Bassani-Sternberg.

«Estos conocimientos tienen un valor incalculable para el diseño de inmunoterapias personalizadas, y el proceso analítico y computacional en el corazón de NeoDisc ya se está utilizando aquí en Lausana para ensayos clínicos de vacunas personalizadas contra el cáncer y terapias celulares adoptivas.»

Muchos tipos de cáncer albergan múltiples mutaciones aleatorias que deberían hacerlos más visibles para el sistema inmunitario.

Tales mutaciones generan proteínas aberrantes que las células, incluso las cancerosas, están programadas para cortar en trozos cortos -conocidos como péptidos- y «presentar» como antígenos para invitar a un ataque de las células T patrulladoras.

La gran diversidad de estos «neoantígenos» es una de las razones por las que los pacientes responden de forma tan variable a las inmunoterapias.

Por otro lado, los neoantígenos pueden aprovecharse para desarrollar vacunas y otros tipos de inmunoterapias adaptadas para atacar de forma única los tumores de cada paciente.

En la actualidad, investigadores de todo el mundo están desarrollando tratamientos personalizados de este tipo.

Tales esfuerzos suponen un reto técnico porque no todos los neoantígenos son reconocidos por las células T de un determinado paciente, e incluso muchos de los que son reconocidos no consiguen provocar un ataque de células T suficientemente potente.

Así pues, un enfoque para diseñar vacunas y terapias celulares personalizadas implica la identificación de los neoantígenos con más probabilidades de provocar un ataque vigoroso de las células T.

Para ello se requieren sofisticados análisis a gran escala de las mutaciones que generan los neoantígenos potenciales, el andamiaje molecular (conocido como moléculas HLA) que los presenta a las células T y las características moleculares que permiten su reconocimiento por los receptores de células T.

Bassani-Sternberg se encuentra entre los pioneros de este campo, una unión de alta tecnología de análisis bioquímicos y computacionales a gran escala conocida como «inmunopeptídica».

El diseño de inmunoterapias personalizadas también se ve favorecido por el análisis genómico tanto del tumor como de las células sanguíneas que representan el genoma sano del paciente, el análisis a gran escala de la expresión génica conocido como «transcriptómica», así como el análisis sensible del llamado inmunopeptidoma con espectrometría de masas.

Hasta ahora, sin embargo, estas potentes tecnologías nunca se habían integrado en una única línea computacional para predecir qué neoantígenos identificados en los tumores de un paciente deberían emplearse como vacunas o aprovecharse de otro modo para inmunoterapias personalizadas.

Más allá de eso, los neoantígenos no son el único tipo de antígenos disponibles para la diana inmunoterapéutica.

Las células cancerosas también expresan erróneamente como proteínas fragmentos de ADN normalmente no codificante, genes que normalmente sólo se expresan durante el desarrollo, otros productos génicos expresados de forma aberrante y antígenos víricos, en los casos de tumores inducidos por virus, todo lo cual puede provocar un ataque inmunológico.

«NeoDisc puede detectar todos estos tipos distintos de antígenos tumorales específicos junto con los neoantígenos, aplicar el aprendizaje automático y algoritmos basados en reglas para priorizar los que tienen más probabilidades de provocar una respuesta de las células T y, a continuación, utilizar esa información para diseñar una vacuna contra el cáncer personalizada para el paciente en cuestión», afirma Huber.

NeoDisc clasifica además los antígenos potenciales que detecta y genera visualizaciones de la heterogeneidad de las células cancerosas dentro de los tumores.

«Notablemente, NeoDisc también puede detectar defectos potenciales en la maquinaria de presentación de antígenos, alertando a los diseñadores de vacunas y a los clínicos sobre un mecanismo clave de evasión inmunológica en los tumores que puede comprometer la eficacia de la inmunoterapia», dijo Bassani-Sternberg.

«Esto puede ayudarles a seleccionar pacientes para estudios clínicos que probablemente se beneficien de la inmunoterapia personalizada, una capacidad que también es de gran importancia para optimizar la atención al paciente».

Los investigadores demuestran además en su estudio que NeoDisc proporciona una selección más precisa de antígenos cancerígenos eficaces para vacunas y terapias celulares adoptivas que otras herramientas computacionales utilizadas actualmente con ese fin.

Para mejorar aún más la precisión de NeoDisc, los investigadores seguirán alimentándolo con datos obtenidos de una variedad de tumores e integrarán algoritmos adicionales de aprendizaje automático en el conjunto de software para avanzar en su entrenamiento y mejorar su precisión predictiva.

Este estudio ha contado con el apoyo de la Ludwig Cancer Research, la Fundación Suiza para la Investigación del Cáncer, la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia y la Swiss Bridge Foundation.

Además de miembro adjunto del Instituto Ludwig de Investigación Oncológica, sección de Lausana, Michal Bassani-Sternberg es profesor adjunto titular en el Departamento de Oncología de la Universidad de Lausana.

Fuente: Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer