Una nueva investigación de la Universidad de Finlandia Oriental arroja luz sobre la importancia del receptor de glucocorticoides en el cáncer de próstata farmacorresistente, demostrando que el desarrollo de resistencia a los fármacos podría prevenirse limitando la actividad de las proteínas coreguladoras.

Los glucocorticoides regulan procesos biológicos vitales afectando a la codificación de genes a través de un factor de transcripción que se une al ADN, a saber, el receptor de glucocorticoides.

La actividad del receptor de glucocorticoides se utiliza mucho en medicina porque los glucocorticoides tienen un fuerte efecto antiinflamatorio.

Por este motivo, los glucocorticoides sintéticos son uno de los fármacos más recetados del mundo.

Se utilizan para tratar enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide, y como terapia adyuvante en pacientes con cáncer para aliviar los efectos secundarios de la terapia oncológica.

En el cáncer de la sangre, los glucocorticoides son fármacos importantes que limitan el crecimiento de las células cancerosas.

Sin embargo, estudios recientes han demostrado que el receptor de glucocorticoides también tiene un efecto oncogénico, o promotor del cáncer, en cánceres como el de mama y el de próstata.

En el cáncer de próstata, el receptor de glucocorticoides puede sustituir la actividad del receptor de andrógenos, que es el principal factor oncogénico de este cáncer, cuando su actividad se inhibe mediante tratamiento farmacológico.

Así, los glucocorticoides ayudan al cáncer de próstata a desarrollar resistencia a la terapia farmacológica.

"Debido a esta resistencia a los fármacos y a los efectos favorecedores del cáncer, es importante estudiar cómo funciona el receptor de glucocorticoides a nivel celular y molecular en el cáncer", señala el investigador de la Academia, el doctor Ville Paakinaho, de la Universidad de Finlandia Oriental.

El laboratorio de Paakinaho ha publicado recientemente dos estudios de secuenciación profunda del genoma sobre este tema.

El primero, publicado en Nucleic Acids Research, exploraba cómo el receptor de glucocorticoides sustituye al receptor de andrógenos a nivel molecular.

"Este estudio demostró que el receptor de glucocorticoides sólo puede utilizar regiones reguladoras que ya están activas en las células del cáncer de próstata", afirma la investigadora doctoral Laura Helminen, de la Universidad de Finlandia Oriental.

En otras palabras, la resistencia a los fármacos mediada por el receptor de glucocorticoides surge a través de estas regiones reguladoras, y afectando a la actividad de estas zonas podrían prevenirse los efectos nocivos de los glucocorticoides en el cáncer de próstata".

Los análisis bioinformáticos señalaron el factor de transcripción pionero FOXA1 como una posible diana.

Se sabe que FOXA1 tiene propiedades promotoras del cáncer, por lo que los investigadores supusieron que la inhibición de su actividad limitaría el desarrollo del cáncer de próstata resistente a fármacos mediado por receptores de glucocorticoides.

Sin embargo, sorprendentemente, el efecto fue exactamente el contrario: la inhibición de la actividad de FOXA1 aumentó aún más la actividad del receptor de glucocorticoides y el desarrollo de resistencia a los fármacos.

Esto se debe a que se descubrió que FOXA1 está implicado en el silenciamiento del gen del receptor de glucocorticoides, y esto es lo que aumentaba su actividad cuando se inhibía FOXA1.

"La investigación a menudo revela lo inesperado, y eso forma parte de su encanto", afirma Paakinaho.

Sin embargo, la actividad del receptor de glucocorticoides en las regiones reguladoras puede verse influida en el cáncer de próstata resistente a los fármacos a través de una vía alternativa.

Se identificaron proteínas correguladoras como diana alternativa a través de la cual el receptor de glucocorticoides afecta a la regulación de la expresión génica.

Entre estas proteínas se encuentran EP300 y CREBBP.

Varias empresas farmacéuticas están desarrollando inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a estas proteínas, y algunos ya se están estudiando en pacientes.

En otro estudio del laboratorio Paakinaho, los investigadores exploraron formas de inhibir los efectos mediados por el receptor de glucocorticoides mediante la inhibición de proteínas coreguladoras. Estos resultados se publicaron en Cellular and Molecular Life Sciences.

"El silenciamiento de las proteínas EP300 y CREBBP con un inhibidor de moléculas pequeñas impidió claramente la actividad del receptor de glucocorticoides en células de cáncer de próstata", afirma Jasmin Huttunen, investigadora del proyecto de la Universidad de Finlandia Oriental.

Esto permitió inhibir el crecimiento de células de cáncer de próstata resistentes a los fármacos.

Además, los investigadores descubrieron que el silenciamiento de EP300 y CREBBP también inhibía eficazmente la actividad del receptor androgénico, especialmente en células de cáncer de próstata que presentan una amplificación del gen del receptor androgénico.

Esta amplificación se encuentra hasta en la mitad de los pacientes con cáncer de próstata avanzado.

Sorprendentemente, el inhibidor EP300 y CREBBP también inhibió la actividad de FOXA1, conservando su capacidad para silenciar la expresión del gen del receptor de glucocorticoides.

Utilizando el inhibidor de EP300 y CREBBP, fue posible bloquear la actividad de FOXA1 sin que se desarrollara resistencia al fármaco mediada por el receptor de glucocorticoides.

En última instancia, se descubrió que la inhibición de la actividad tanto del receptor de andrógenos como del de glucocorticoides se debía principalmente a la limitación de la actividad de FOXA1.

El estudio sugiere que el tratamiento dirigido a las proteínas coreguladoras también podría ser eficaz en el cáncer de próstata no tratado.

Los estudios fueron financiados por el Consejo de Investigación de Finlandia, la Fundación Sigrid Jusélius y la Fundación contra el Cáncer de Finlandia.

Fuente: Universidad de Finlandia Oriental