En un estudio presentado hoy en la Reunión Anual 2024 de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR), investigadores del Centro Oncológico Fox Chase han demostrado que el estrógeno se metaboliza ampliamente tanto en los pulmones de ratones como en los humanos, contribuyendo en última instancia al desarrollo de cáncer de pulmón en personas que nunca han fumado. Los investigadores del Fox Chase son los primeros en comunicar este hallazgo.

En los últimos años, la incidencia del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) entre los no fumadores ha seguido aumentando. En la actualidad, entre el 15% y el 20% de los pacientes diagnosticados de CPNM en Estados Unidos no han fumado nunca, es decir, han fumado menos de 100 cigarrillos a lo largo de su vida. La mayoría de los casos son mujeres y la mayoría de los tumores presentan una mutación en el gen EGFR, una característica que ayuda a distinguir estos tumores de los de los fumadores.

"Somos los primeros en descubrir que el pulmón puede metabolizar estrógenos y luego empezamos a estudiar lo que podrían estar haciendo los metabolitos", afirma Margie Clapper, doctora, codirectora del Programa de Investigación en Prevención y Control del Cáncer y de la Cátedra Samuel M.V. Hamilton de Prevención del Cáncer en Fox Chase, y autora principal del estudio.

Los investigadores descubrieron que la exposición de células epiteliales bronquiales humanas no cancerosas a formas potentes de estrógenos durante periodos prolongados de tiempo conduce a la acumulación de roturas de doble cadena del ADN y a la transformación, con lo que las células adquieren características de células tumorales.

"Realizamos un análisis exhaustivo para ver si podíamos determinar los mecanismos subyacentes a ese proceso de transformación", explica el doctor Mitchell Cheung, autor principal del estudio y profesor adjunto de investigación en el laboratorio de Clapper. "Descubrimos que los metabolitos del estrógeno causaban daños en el ADN de estas células normales".

Con la ayuda de Joseph Testa, PhD, Jefe de Medicina Genómica en Fox Chase, los investigadores realizaron un análisis del cariotipo, un proceso que permite a los investigadores visualizar la integridad de los cromosomas en una célula.

"Mientras que las células normales tienen 23 pares de cromosomas, las células cancerosas adquieren con frecuencia copias extra de cromosomas o pequeñas deleciones", explicó Cheung. "En el análisis del cariotipo, el Dr. Testa descubrió que la exposición a metabolitos estrogénicos inducía una serie de anomalías cromosómicas recurrentes en estas células transformadas. Si los genes supresores de tumores o los oncogenes son el objetivo de los estrógenos, lo más probable es que estas anomalías sean importantes en el proceso de transformación."

Los investigadores también realizaron análisis de ARN-seq para identificar los genes cuya expresión se altera en las células transformadas frente a las normales. Gracias a esta tecnología, los investigadores identificaron vías específicas en la célula que son importantes para el desarrollo de tumores de pulmón en los no fumadores.

"El plan es dirigir estas vías a la interceptación precoz del cáncer de pulmón en el futuro", afirma Cheung. Para determinar la relevancia de estos hallazgos en el tejido pulmonar de pacientes con CPNM, el grupo utilizó la base de datos del Atlas del Genoma del Cáncer, que contiene datos moleculares sobre una variedad de cánceres comunes.

"Lo más emocionante fue descubrir que los genes desregulados por los metabolitos estrogénicos no sólo estaban alterados en los tumores de pacientes con CPNM, sino que, lo que es más importante, estaban asociados a un peor pronóstico", afirma Cheung.

"Hemos desarrollado un ensayo no invasivo para medir diversos metabolitos estrogénicos y ya hemos descubierto que los pacientes de CPNM con tumores que albergan EGFR mutante producen más estrógenos carcinógenos que los sujetos de control sanos", afirma Clapper. "Nuestros resultados sugieren que la modulación del metabolismo de los estrógenos puede ser una estrategia prometedora para la intercepción precoz del CPNM".                        

El estudio, "Contribución de los metabolitos estrogénicos al cáncer de pulmón nunca fumador", se presentó en la Reunión Anual 2024 de la AACR.

Fuente: Centro Oncológico Fox Chase