Los debates sobre el cáncer suelen hacer hincapié en las mutaciones genéticas que provocan la enfermedad al alterar la función normal de las proteínas celulares. 

El gen KRAS, por ejemplo, actúa normalmente como un interruptor de encendido/apagado de la proliferación celular, pero las mutaciones de este gen -frecuentes en el cáncer de pulmón, el cáncer colorrectal y el cáncer de páncreas- hacen que el interruptor permanezca encendido.

Sin embargo, las mutaciones son sólo la mitad de la historia.

Las interacciones entre estas mutaciones genéticas y factores externos, como las lesiones tisulares que provocan inflamación, modifican tanto la identidad de las células como su entorno local de forma que favorecen la aparición y el crecimiento descontrolado del cáncer.

En el cáncer de páncreas, estos cambios empiezan a producirse rápidamente, entre 24 y 48 horas después de la lesión tisular.

Ocurren de forma predecible.

Y amplían enormemente la capacidad de algunas células para comunicarse e interactuar con las cercanas.

Estas son las conclusiones de un nuevo estudio publicado el 11 de mayo en Science por un equipo internacional dirigido por investigadores del Sloan Kettering Institute del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) y del IRB Barcelona.

La investigación combinó sofisticados modelos de ratón genéticamente modificados y métodos computacionales avanzados para mapear los estados celulares más tempranos que conducen al adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), el tipo más común de cáncer de páncreas.

Aunque la tasa de supervivencia a cinco años del cáncer de páncreas ha ido aumentando en los últimos años, sigue siendo bastante baja: sólo el 12%, según la Pancreatic Cancer Action Network.

La enfermedad no suele detectarse hasta que el cáncer se encuentra en fases avanzadas y, gracias en parte a los avances en el tratamiento de otros tipos de cáncer, el cáncer de páncreas es la tercera causa de muerte relacionada con el cáncer.

La investigación no sólo pretendía arrojar luz sobre los acontecimientos celulares tempranos, difíciles de estudiar, que dan lugar al cáncer de páncreas, sino también encontrar posibles oportunidades de intervención médica en fases más tempranas de la enfermedad.

La capacidad de las células para desprenderse de su identidad original y adaptarse se denomina plasticidad.

Los investigadores descubrieron que la inflamación potencia esta plasticidad.

"Estas células precancerosas adquieren la capacidad de enviar y recibir muchas más señales que una célula normal", explica la doctora en biología computacional Dana Pe'er, una de los dos autores principales del estudio.

"Y vimos que esto no es aleatorio: está estructurado. Se observan los mismos patrones una y otra vez cuando se realizan los experimentos en diferentes ratones".

El estudio fue dirigido por Cassandra Burdziak, estudiante de doctorado en el Laboratorio Pe'er, y Direna Alonso-Curbelo, PhD, ex miembro del laboratorio del coautor principal Scott Lowe, PhD, que ahora dirige su propio laboratorio en el IRB Barcelona.

Para estudiar los orígenes y efectos de la plasticidad en las células que expresan una versión mutada de KRAS, los científicos realizaron análisis unicelulares en tejidos normales, inflamados, premalignos y malignos utilizando un modelo de ratón genéticamente diseñado para recrear con exactitud muchos aspectos del cáncer de páncreas en humanos, desde sus inicios hasta la metástasis.

"Estos modelos nos permitieron captar los cambios más tempranos en las células epiteliales pancreáticas a medida que pasaban de un estado sano a un estado maligno", explica el Dr. Lowe, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y director del Programa de Biología y Genética del Cáncer del Instituto Sloan Kettering.

Los análisis unicelulares permitieron a los investigadores desentrañar las características de las subpoblaciones de células individuales del páncreas en cada fase de la progresión y cómo sus interacciones impulsan aún más la progresión.

"Este proyecto exigió un gran esfuerzo de innovación computacional, en su mayor parte dirigido por Cassandra", señala Pe'er, que también es investigadora del Instituto Médico Howard Hughes y dirige el Programa de Biología Computacional y de Sistemas del Instituto Sloan Kettering.

"Tuvimos que inventar una serie de métodos nuevos para responder a preguntas que no se suelen plantear sobre la plasticidad, la comunicación entre células y la progresión tumoral".

Por ejemplo, el equipo inventó una nueva puntuación de clasificación para medir la plasticidad de una célula.

El equipo también descubrió que el aumento de la plasticidad potenciaba los genes relacionados con la comunicación entre células, como los que codifican ligandos y receptores.

"Básicamente, se trata de genes que permiten a las células enviar y recibir señales de su entorno y de otras células", explica Pe'er.

"Esto da a la célula la capacidad de responder a señales que una célula normal no podría. También tienen una mayor capacidad para comunicarse con las células inmunitarias y, como resultado, el sistema inmunitario que rodea a estas células empieza a cambiar."

Además, los investigadores pudieron determinar que unas pocas subpoblaciones de células, algunas de ellas bastante raras, se transforman en importantes núcleos de comunicación, impulsando un bucle de retroalimentación que conduce al desarrollo y la progresión del cáncer de páncreas.

El estudio representa la culminación de una investigación iniciada por el Dr. Alonso-Curbelo, interesado desde hace tiempo en detallar el mecanismo molecular por el que la inflamación favorece el inicio del cáncer.

"Este trabajo fue una verdadera asociación entre la ciencia experimental y la ciencia computacional", afirma el Dr. Alonso-Curbelo.

Los modelos computacionales se validaron con experimentos de seguimiento.

"Por ejemplo, las imágenes nos mostraron que las poblaciones de células que, según los métodos computacionales, hablaban entre sí, estaban significativamente más cerca unas de otras en el tejido", explica Burdziak.

Mediante otros experimentos, el equipo pudo demostrar que estas conversaciones impulsan el desarrollo del cáncer.

"Desarrollamos nuevos modelos de ratón para bloquear específicamente la señalización célula a célula asociada a la plasticidad neoplásica", afirma el Dr. Alonso-Curbelo.

"Estos análisis demostraron que estas redes de comunicación expansivas dirigen la formación de tumores pancreáticos en los ratones".

En conjunto, la investigación proporciona una comprensión nueva y detallada de cómo las células portadoras de una copia mutada del gen KRAS adquieren plasticidad e impulsan la progresión del cáncer cuando se someten a la inflamación.

"Se trata de una hoja de ruta que puede ayudar a desarrollar estrategias para detectar o incluso prevenir los tumores de páncreas antes de que alcancen una fase incurable", afirma el Dr. Lowe.

"Y comprender cómo las redes de comunicación entre células impulsan el inicio del cáncer de páncreas es prometedor para el desarrollo de terapias que bloqueen o ralenticen la progresión temprana del cáncer, e incluso potencialmente de la enfermedad más avanzada."

Artículo: La plasticidad epigenética coopera con las interacciones célula-célula para dirigir la tumorigénesis pancreática

Fuente: Memorial Sloan Kettering Cancer Center