Una nueva investigación ha demostrado que los vasos sanguíneos que alimentan los tumores cerebrales agresivos tienen receptores que podrían permitir el uso de un nuevo tipo de nanopartículas que contienen fármacos para privar a los tumores de la energía que utilizan para crecer y extenderse, y también causar otras alteraciones en su existencia adaptada, incluso matarlos.

Científicos de la Universidad de Nottingham y la Universidad de Duke han descubierto que muchos de los vasos sanguíneos que alimentan los tumores cerebrales de glioma de alto grado tienen altos niveles de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDLR). Los hallazgos allanan el camino para el uso de fármacos que ya se están desarrollando en ambas instituciones y que podrían dirigirse a estos receptores y ser absorbidos por los tumores. Los resultados acaban de publicarse en Pharmaceutics, en un nuevo artículo titulado "Low-Density Lipoprotein Pathway Is a Ubiquitous Metabolic Vulnerability in High-Grade Glioma Amenable for Nanotherapeutic Delivery".

Los gliomas son los tumores cerebrales primarios más frecuentes y se originan en las células gliales del cerebro. Constituyen un espectro heterogéneo, desde tumores de crecimiento lento hasta tumores infiltrantes muy agresivos. Casi la mitad de todos los gliomas se clasifican como gliomas de alto grado (GAG) y, debido a su naturaleza altamente agresiva, tienen un pronóstico desalentador, con una supervivencia media de sólo 4,6 meses sin tratamiento y aproximadamente 14 meses con los tratamientos multimodales óptimos actuales.

Los investigadores examinaron micromatrices tisulares de regiones intratumorales e intertumorales de 36 pacientes adultos y 133 pediátricos para confirmar el LDLR como diana terapéutica. También se analizaron los niveles de expresión en tres modelos representativos de líneas celulares para confirmar su utilidad futura para probar la captación, retención y citotoxicidad de nanopartículas dirigidas contra el LDLR. Los resultados mostraron una expresión generalizada de LDLR en cohortes adultas y pediátricas y, lo que es más importante, también categorizaron la variación intratumoral observada entre el núcleo y las regiones del borde o invasivas de los gliomas de alto grado en adultos.

El Dr. Ruman Rahman, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nottingham, dirigió el estudio: "Los tumores cerebrales pueden ser muy difíciles de tratar con las técnicas actuales disponibles, esto se debe a que muchos de los fármacos o nanopartículas que han demostrado funcionar en las células, cuando se utilizan en pruebas de tratamientos clínicos no pueden penetrar la barrera hematoencefálica tras la que se encuentran muchos tumores. Por eso es vital buscar nuevas formas de tratarlos. Estos hallazgos suponen un paso importante en la comprensión de la biología de los tumores y de cómo obtienen energía para crecer y extenderse a partir de las propias partículas de lipoproteínas que contienen grasa y proteínas del organismo. La clave ahora es utilizar nanopartículas de fármacos y profármacos para atacar estos receptores y cortar el suministro de energía de las células cancerosas".

David Needham, catedrático de Terapéutica Traslacional de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Nottingham y catedrático de Ingeniería Mecánica y Ciencia de los Materiales de la Universidad de Duke, ha estado trabajando en el desarrollo de nuevas formulaciones clínicamente más eficaces de un inhibidor metabólico común (niclosamida) que corta la energía de las células y podría modificarse como tratamiento de diversas enfermedades, entre ellas el cáncer.

En su aplicación antiparasitaria original, la niclosamida se ha utilizado durante más de 60 años, en forma de comprimidos orales, matando las tenias al contacto en el intestino mediante la inhibición de su vía metabólica crucial y cortando su suministro de energía. Esta misma capacidad de reducir el suministro de energía en una célula ha demostrado que la niclosamida también puede reducir la energía que necesita un virus para replicarse (otra formulación que Needham ha estado desarrollando recientemente como aerosol nasal y aerosol para el tratamiento precoz de la garganta contra el COVID-19 y otras infecciones por virus respiratorios). Para los aerosoles, Needham descubrió cómo aumentar la solubilidad de la niclosamida en soluciones simples de pH tamponado (Needham 2022, Needham 2023). Sin embargo, la escasa solubilidad de la niclosamida en agua dificulta mucho su uso en otros ámbitos, como la inyección intravenosa (i.v.) o la infusión.

El profesor Needham, que lleva varios años investigando este fármaco como posible tratamiento contra el cáncer, ha impulsado la investigación en este campo y es coautor de este estudio: "Sabemos que la niclosamida actúa apagando el interruptor de regulación de las células huésped en el organismo, como en la nariz como preventivo de la COVID19 y otras infecciones.  Sin embargo, el cáncer ha desarrollado estrategias adicionales para sobrevivir, por lo que sus procesos metabólicos son muy distintos a los de las células normales.  La niclosamida no sólo se dirige a la producción de energía en las células, sino que también desencadena otros procesos que dan lugar a lo que se denomina apoptosis (autodestrucción) de las células.  Y ahora que sabemos que los tumores cerebrales tienen receptores de LDL que creemos que se utilizan para alimentar su crecimiento y propagación meastásica, podemos trabajar para modificar el fármaco de modo que se dirija a ellos y prive a las células cancerosas de su energía. Dado que los cánceres se alimentan de LDLS, nuestra estrategia consiste en hacer que el fármaco se parezca al alimento del cáncer". 

El profesor Needham y el equipo de Duke han desarrollado la "tecnología de ladrillos a rocas" (B2RT) que convierte este fármaco común de baja solubilidad (comúnmente llamado "polvo de ladrillo") en "rocas" aún menos solubles con el propósito expreso de fabricar nanopartículas de profármacos puros. Convirtieron la niclosamida en un nuevo profármaco menos soluble (estearato de niclosamida) que permite la formación de las nanopartículas inyectables o implantables.  Ya se han obtenido datos que demuestran que el llamado "profármaco terapéutico de estearato de niclosamida" (NSPT) puede detener la formación de metástasis pulmonares en un modelo de ratón de osteosarcoma (Reddy, Kerr et al. 2020), y también curar a algunos perros en un pequeño estudio de viabilidad canino (Eward, Needham et al. 2023). 

El profesor Needham prosigue: "Esta tecnología ya está lista para aplicarse a otros tipos de cáncer, y Nottingham se encuentra en una situación ideal para desarrollarla gracias a la experiencia del Centro de Investigación de Tumores Cerebrales Infantiles. El siguiente paso será probar la B2RT con Ruman y sus colegas específicamente en células de tumores cerebrales, modelos animales y, si resulta prometedora, trasladarla a los pacientes lo más rápido y seguro posible.  Queremos determinar si, y en qué medida, las nanopartículas de fármacos y profármacos anticancerígenos dirigidos contra el LDLR pueden tener actividad en el cáncer cerebral, tanto inyectadas por vía intravenosa como en forma de depósitos posquirúrgicos".

Otro investigador de la Facultad de Farmacia, Jonathan Burley, y su reciente doctorando George Bebawy, ya han desarrollado una formulación viable de nanopartículas dirigidas contra el LDLR, y han demostrado que mejoran la captación por las células tumorales.  

El profesor Needham añade: "Ahora buscamos activamente socios en la industria, el gobierno y los institutos de enfermedades infecciosas que nos ayuden a realizar ensayos preclínicos y clínicos. Estamos deseosos de saber de cualquiera que piense que puede ayudar a avanzar en las pruebas y el desarrollo de esta nueva tecnología."

Fuente: Universidad de Nottingham