Un estudio de investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, publicado hoy en Nature Cell Biology, detalla un tipo de muerte celular hasta ahora inexplicado, la disulfidptosis, que podría abrir la puerta a nuevas estrategias terapéuticas contra el cáncer.  

Como se describe en el estudio, la disulfidptosis se desencadena cuando las células con altos niveles de la proteína SLC7A11 se someten a una inanición de glucosa. En modelos preclínicos, el tratamiento con inhibidores de la glucosa indujo la disulfidptosis en células cancerosas con alta expresión de SLC7A11, suprimiendo eficazmente el crecimiento tumoral sin toxicidad significativa en los tejidos normales. 

El estudio fue dirigido por los doctores Boyi Gan y Junjie Chen, ambos catedráticos de Oncología Radioterápica Experimental.  

"Las células cancerosas dependen de SLC7A11 para importar cistina con el fin de mantener el equilibrio redox y la supervivencia celular. Sin embargo, esto también expone un talón de Aquiles en las células cancerosas con SLC7A11 alto, porque estas células dependen de la glucosa para resolver su problema de sobrecarga de disulfuro", dijo Gan. "Privar a estas células de glucosa puede abrumarlas con moléculas de disulfuro tóxicas, lo que provoca una muerte celular rápida". 

Muchos tipos de cáncer, como el de pulmón y el de riñón, presentan una sobreexpresión de SLC7A11, que codifica el transportador de cistina. En un trabajo de 2020, el equipo de Gan demostró que ciertas células cancerosas podrían ser susceptibles al tratamiento con inhibidores del transportador de glucosa debido a su elevada expresión de SLC7A11 y la consiguiente "adicción" a la glucosa extracelular.  

La proteína SLC7A11 importa cistina, un aminoácido importante que puede contribuir al crecimiento tumoral, pero unos niveles elevados de cistina y otras moléculas de disulfuro pueden ser tóxicos. Para regular este equilibrio, las células se ven obligadas a utilizar la molécula NADPH para convertir rápidamente los disulfuros tóxicos en otras moléculas no tóxicas. El NADPH se abastece principalmente de glucosa, por lo que cortar el suministro de glucosa puede provocar una acumulación de moléculas de disulfuro y la muerte celular.  

Hasta ahora no se conocía el mecanismo exacto de este proceso. Según Gan, este nuevo estudio arroja luz sobre el tema al demostrar una forma de muerte celular hasta ahora no caracterizada. 

Uno de los mecanismos de muerte celular más conocidos es la apoptosis, que puede desencadenarse de forma interna o externa y dar lugar a la activación de caspasas que matan a la célula triturando proteínas clave. Otra vía de muerte celular muy estudiada en los últimos años es la ferroptosis, provocada por la acumulación de peróxidos lipídicos.  

La disulfidptosis es diferente de estos otros mecanismos de muerte celular porque está relacionada con el citoesqueleto de actina, una estructura celular vital para mantener la forma y la supervivencia de la célula. El citoesqueleto de actina se compone de filamentos de actina, que dan a las células su forma y estructura generales.  

Este nuevo estudio ha revelado que, en las células cancerosas SLC7A11 con alto contenido en glucosa, el gran número de moléculas de disulfuro acumuladas provoca un enlace disulfuro aberrante entre las proteínas del citoesqueleto de actina, lo que interfiere en su organización y, en última instancia, provoca el colapso de la red de actina y la muerte celular. 

Muchas terapias contra el cáncer están diseñadas para eliminar las células cancerosas mediante la apoptosis. Sin embargo, muchas células cancerosas encuentran formas de escapar a la apoptosis inducida por el tratamiento, lo que provoca resistencia a la terapia y recaída de la enfermedad. Estos hallazgos sugieren que el tratamiento de la disulfidptosis merece un estudio más detallado. 

"Es de esperar que este importante hallazgo inspire tratamientos que induzcan la disulfidptosis en cánceres que han eludido otras terapias y son resistentes a la apoptosis", afirma Gan. "Dado que SLC7A11 se expresa con fuerza en muchos cánceres, podría haber una ventana terapéutica para inhibir los transportadores de glucosa e inducir la disulfidptosis en estas células sin afectar a las normales". 

Según Gan, la siguiente dirección de esta investigación incluye investigar cómo puede iniciarse la disulfidptosis en otras afecciones y qué vías adicionales intervienen en su desencadenamiento. Una mayor comprensión de estos mecanismos podría proporcionar nuevas dianas para las terapias contra el cáncer.  

Esta investigación ha sido financiada por el Fondo de Investigación Institucional y el Fondo Bridge del MD Anderson, el Emerson Collective y los Institutos Nacionales de Salud (R01CA181196, R01CA244144, R01CA247992, R01DK107733 y R35GM130119). La lista completa de los autores y sus datos personales se puede consultar en el artículo completo aquí. 

Fuente: Centro Oncológico M. D. Anderson de la Universidad de Texas