En ciencia, cómo se hace una pregunta es a menudo tan importante como qué se pregunta.

El laboratorio del biólogo celular Philipp Niethammer, del Sloan Kettering Institute del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), estudia los mecanismos inflamatorios de acción rápida que protegen nuestro organismo contra las infecciones, pero que pueden causar daños si se desbocan.

Estos mecanismos también pueden desempeñar un papel en la prevención y el desarrollo de algunos tipos de cáncer.

En el marco de un proyecto dirigido por la investigadora postdoctoral Yanan Ma, PhD, el laboratorio estaba especialmente interesado en comprender un lípido inflamatorio llamado 5-oxoETE. Rara vez se ha estudiado porque el receptor con el que interactúa el lípido - OXER1 - no está presente en ratas y ratones, que representan alrededor del 95% de los animales utilizados en la investigación de laboratorio.

"Esto significa que la función de esta vía de señalización inmunitaria no puede estudiarse fácilmente con roedores", explica el Dr. Ma.

Así que el laboratorio recurrió a un modelo de investigación menos conocido: el pez cebra, un pequeño pez plateado de agua dulce de la familia de los pececillos.

A continuación, la Dra. Ma nos cuenta más cosas sobre la investigación, que se publicó en la revista Cell Reports el 10 de enero de 2023, y lo que nos enseña sobre la inflamación.

¿Qué preguntas intentaba responder su investigación?

Nuestro laboratorio se centra en estos mecanismos inflamatorios que protegen el revestimiento interno de nuestros órganos y cavidades corporales -como la boca, los pulmones y el estómago- contra las infecciones, pero que pueden causar daños si se descontrolan.

Los efectos tanto beneficiosos como perjudiciales de esta inflamación de las membranas mucosas suelen deberse a la rápida acumulación de un tipo especial de glóbulo blanco antimicrobiano, llamado neutrófilo. Nos interesan los mecanismos moleculares que guían la rápida acumulación de neutrófilos en los tejidos, y esperamos poder aprovecharlos en última instancia para obtener beneficios terapéuticos.

En este estudio, investigamos el papel fisiológico de un lípido inflamatorio poco conocido, llamado 5-oxoETE. Se une a una molécula receptora -OXER1- en la superficie de los neutrófilos, lo que favorece su migración y acumulación.

Según pruebas anteriores, la 5-oxoETE interviene en la inflamación de las vías respiratorias causada por reacciones alérgicas y en la respuesta de los neutrófilos a las heridas. Pero sus funciones fisiológicas centrales han sido esquivas, por lo que nos propusimos comprenderlas mejor.

Aunque OXER1 está presente en humanos y en la mayoría de los mamíferos grandes, como gatos y monos, no se conserva evolutivamente en ratones o ratas, que son los modelos animales más populares para la investigación preclínica. Sin embargo, los peces sí tienen este receptor, por lo que constituyen un excelente modelo de estudio.

Curiosamente, OXER1 parece desactivarse por mutaciones en algunos tipos de cáncer. Pero para hacer predicciones creíbles sobre si esto podría afectar al desarrollo del cáncer, o cómo, primero tenemos que entender mejor cómo funciona OXER1 a un nivel más fundamental. Así que pusimos en marcha experimentos para estudiarlo en un modelo de pez cebra.

¿Cuáles fueron sus hallazgos? ¿Y cuál es su relevancia potencial para el cáncer?

Cuando infectamos las orejas del pez cebra con una bacteria llamada Pseudomonas aeruginosa, descubrimos que tanto la 5-oxoETE como la OXER1 empezaban a producirse, señal de que ambas desempeñaban un papel clave en la lucha de los peces contra la infección. (Y sí, ¡los peces tienen orejas!)

Cuando manipulamos las larvas de pez cebra para que carecieran de una versión funcional de OXER1, sucumbieron con frecuencia a la infección, probablemente porque los neutrófilos eran incapaces de acudir a los focos de infección.

En conjunto, nuestros estudios identifican la vía 5-oxoETE/OXER1 como una importante vía inmunitaria.

Y puesto que OXER1 se desactiva en algunos tipos de tumores, puede desempeñar un papel en la prevención de algunos cánceres, posiblemente relacionado con el papel de OXER1 en la inflamación y la vigilancia inmunitaria que hemos demostrado en nuestra investigación. Pondremos a prueba esta idea en futuros estudios.

¿Qué importancia tienen sus hallazgos?

La identificación de la 5-oxoETE/OXER1 como una importante vía inmunitaria puede orientarnos hacia nuevos enfoques terapéuticos.

Además, nuestro trabajo subraya un punto fuerte importante pero poco apreciado del pez cebra como modelo de investigación. Basarse únicamente en ratones o ratas, o en cualquier otra especie, para formular hipótesis sobre los mecanismos de las enfermedades humanas puede, en el peor de los casos, inducir a error o retrasar la investigación preclínica.

Ningún modelo animal es perfecto. Todos tienen puntos fuertes y débiles. En la investigación biomédica, al igual que en la naturaleza, la diversidad es importante. Aquí en el Instituto Sloan Kettering, y en el MSK en general, mantenemos una amplia cartera de diferentes especies para responder a diferentes preguntas de investigación.

Aunque la distancia evolutiva de los humanos a los peces es, en general, mayor que la de los humanos a los roedores, la cantidad de divergencia genética no se distribuye por igual. Parte de la biología humana está mejor conservada en los roedores que en los peces, y nuestro estudio pone de relieve cómo lo contrario también puede ser cierto. Además de OXER1, hay otros 150 genes de pez cebra presentes en humanos que no tienen un homólogo claro en ratones o ratas.

Aunque la distancia evolutiva de los humanos a los peces es, en general, mayor que la de los humanos a los roedores, la cantidad de divergencia genética no se distribuye por igual. Parte de la biología humana está mejor conservada en los roedores que en los peces, y nuestro estudio pone de relieve cómo lo contrario también puede ser cierto. Además de OXER1, hay otros 150 genes de pez cebra presentes en humanos que no tienen un homólogo claro en ratones o ratas.

En otras palabras, queda mucho potencial por explotar para utilizar el pez cebra como herramienta para esclarecer los mecanismos de las enfermedades humanas.

Fuente: Memorial Sloan Kettering Cancer Center