Un fármaco similar al ácido fólico, el L-metilfolato, cuando se administra junto con la terapia estándar para pacientes con glioblastoma recurrente, cambió un proceso de ADN dentro de sus tumores cerebrales, según los resultados de un ensayo clínico de fase 1.

Los investigadores demostraron por primera vez que es posible reprogramar el metiloma del ADN de estos tumores cerebrales. El estudio se ha publicado en Cancer Research Communications. El doctor Stephen Clark, neurooncólogo del Centro Oncológico Vanderbilt-Ingram, que es el autor principal y correspondiente del estudio, afirmó que es la primera vez que se produce la reprogramación del metiloma del ADN en un tumor humano sólido.

El metiloma del ADN es un aspecto del epigenoma; el epigenoma es una modificación del ADN y las proteínas de una célula que está influenciada por el entorno. La metilación del ADN es una de estas modificaciones, en la que se añaden grupos metilo al ADN y es un mecanismo que controla la expresión de los genes, incluido el silenciamiento o la activación de genes relacionados con el cáncer.

Los investigadores trataron de determinar si la remetilación de los tumores de tipo salvaje de IDH, que tienen un peor pronóstico y una menor metilación del ADN que los tumores mutantes de IDH, podría mejorar la supervivencia.

Lograron demostrar que el metiloma del ADN de los gliomas de alto grado con IDH salvaje podía reprogramarse, pero el grupo de estudio era demasiado pequeño para determinar el impacto en la supervivencia.

"Se trata de un primer paso importante para entender cómo podemos manipular el epigenoma y, con suerte, este estudio ayudará a diseñar futuros estudios epigenéticos en el tratamiento del glioblastoma", dijo Clark, profesor adjunto de Neurología en la División de Neurooncología del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt.

Aunque el grupo de estudio de 14 pacientes no era lo suficientemente grande como para detectar una ventaja de supervivencia estadísticamente significativa, los pacientes tratados con el suplemento de ácido fólico L-metilfolato tuvieron una mediana de supervivencia global de 9,5 meses, en comparación con la mediana de supervivencia global típica de 8,6 meses. Uno de los pacientes sigue vivo.

El estudio permite conocer mejor la dinámica de la reprogramación epigenética, que es un tratamiento emergente para mejorar las inmunoterapias.

En este ensayo clínico de fase 1, los investigadores evaluaron la respuesta de los pacientes que recibían bevacizumab, un anticuerpo monoclonal que impide el crecimiento y el mantenimiento de los vasos sanguíneos del tumor, cuando el tratamiento se aumentaba con L-metilfolato.

Los pacientes también recibieron temozolomida, un agente quimioterapéutico. El L-metilfolato fue bien tolerado y no se registraron toxicidades.

"La reprogramación epigenética no es un concepto nuevo; por ejemplo, se ha estudiado un tratamiento con un inhibidor de la metiltransferasa del ADN (5-azacytidina) y está aprobado para el tratamiento de algunas leucemias. Lo emocionante de este trabajo es que el L-metilfolato, actúa de forma opuesta a la 5-Azacitidina; aumenta la disponibilidad del folato activo para las metiltransferasas del ADN.

En consecuencia, podría remetilar y reprimir los genes activados durante la tumorigénesis", dijo el primer autor del estudio, Lucas Salas, MD, PhD, MPH, profesor asistente de Epidemiología en la Escuela de Medicina Geisel de Dartmouth e investigador del Programa de Investigación de Ciencias de la Población del Cáncer en el Centro de Cáncer Norris Cotton de Dartmouth.

"Además, observamos cambios en el nivel de metilación del ADN en los tumores de los que recibían L-metilfolato, lo que sugiere que el L-metilfolato no sólo atraviesa la barrera hematoencefálica, sino que parece modificar activamente el paisaje epigenético tumoral."

Seis de los participantes en el ensayo donaron sus cerebros al morir para realizar estudios adicionales. Las autopsias indicaron una diferencia significativa en la desregulación de la metilación entre estas seis muestras de la autopsia y la muestra del tumor inicial del paciente en el momento del diagnóstico.

Los investigadores tienen previsto ampliar el estudio para incluir a un grupo mayor con un ensayo clínico de fase 2 de pacientes con glioblastoma recurrente. Los estudios futuros también podrían incluir combinaciones de fármacos epigenéticos con inmunoterapia.

Clark y Brock Christensen, PhD, profesor de Epidemiología, de Medicina Comunitaria y Familiar, y de Biología Molecular y de Sistemas en la Escuela de Medicina Geisel de Dartmouth, supervisaron conjuntamente el estudio. Otros colaboradores fueron Thomas Stewart, PhD, Bret Mobley, MD, Jing Liu, PhD, Sudan Loganathan, PhD, Jialiang Wang, PhD, y Paul Moots, MD, todos de Vanderbilt; Chengwei Peng, MD, de la Facultad de Medicina de Yale; Yanjun Ma, MD, PhD, de Tennessee Oncology; Mitchel Berger, MD, de la Universidad de California San Francisco; Devin Absher, PhD, de HudsonAlpha y Yang Hu, PhD, de CD Genomics.

Fuente: Vanderbilt University Medical Center