Hace una década, la secuenciación del genoma reveló una gran sorpresa: alrededor del 50% de los cánceres humanos están relacionados con mutaciones en lo que se conoce como reguladores epigenéticos, que controlan la actividad de los genes.

En un nuevo estudio publicado en Cell Chemical Biology, un equipo de científicos dirigido por Oliver Bell, de la USC, y Stephen V. Frye, de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, ha desarrollado una nueva molécula similar a un fármaco que puede contrarrestar los efectos de los reguladores epigenéticos mutados, que se sabe que impulsan ciertos tipos de cáncer, incluido el linfoma.

Cómo controlan los reguladores epigenéticos la actividad de los genes

En las células sanas, los reguladores epigenéticos desempeñan un papel esencial: activar y desactivar la actividad de cientos de genes en la secuencia precisamente orquestada que dirige el desarrollo humano normal. 

Uno de estos reguladores epigenéticos, EZH2, controla la inactivación transitoria de genes específicos para permitir la maduración de las células inmunitarias. Sin embargo, la mutación de EZH2 puede provocar una represión persistente de estos genes, impidiendo así que las células inmunitarias se desarrollen con normalidad y, en última instancia, haciendo que se transformen en tumores malignos. 

La buena noticia es que, a diferencia de muchos otros tipos de mutaciones, las que causan cáncer en los reguladores epigenéticos son potencialmente reversibles mediante fármacos terapéuticos. Teniendo esto en cuenta, el primer autor, Junghyun L. Suh y su equipo de investigación se propusieron diseñar una molécula similar a un fármaco para revertir la represión del gen cancerígeno por parte de EZH2. 

El papel de "escritores" y "lectores"

Suh y sus colegas empezaron por considerar el mecanismo por el que EZH2 controla la represión génica. EZH2 actúa como un "escritor" que marca qué genes serán reprimidos. Un segundo regulador epigenético llamado CBX8 actúa como "lector" que interpreta estas marcas de represión y recluta maquinaria reguladora adicional que realmente apaga los genes.

En comparación con el escritor, el lector CBX8 parece ser igualmente crítico para la proliferación de las células cancerosas, pero es más prescindible para la función de las células sanas. Esto significa que se espera que los fármacos dirigidos al lector tengan menos efectos secundarios tóxicos en las células sanas de todo el cuerpo del paciente.

Para dirigirse específicamente a la CBX8, los investigadores crearon primero células madre de ratón en las que podían examinar fácilmente un gran número de moléculas similares a los fármacos. Estas células madre modificadas dependían de que CBX8 leyera las marcas depositadas por EZH2 para reprimir un gen que producía una proteína verde fluorescente (GFP) visible. Si las células madre mostraban la activación del revelador brillo verde, los científicos sabían que una molécula similar a un fármaco había impedido con éxito que CBX8 leyera las marcas represivas.

Dirigirse al "lector" para contrarrestar la mutación

A continuación, los investigadores utilizaron sus conocimientos sobre CBX8 para crear varias iteraciones de moléculas similares a fármacos que se dirigieran a este lector en particular. Tuvieron en cuenta la intrincada estructura de la proteína CBX, así como la forma en que se une al ADN y lee las marcas represivas. Cuando lograron sintetizar una molécula potente que funcionaba bien en las células de ratón modificadas, pasaron a probarla en células cancerosas humanas. 

"Cuando expusimos células humanas de linfoma y de cáncer colorrectal a nuestra molécula recién sintetizada en el laboratorio, las células malignas dejaron de proliferar y empezaron a comportarse más como células sanas", explica Oliver Bell, coautor del estudio y profesor adjunto de bioquímica y medicina molecular, y de biología de células madre y medicina regenerativa en la Facultad de Medicina Keck de la USC, y miembro del Centro Oncológico Integral Norris de la USC. 

"Nuestra molécula dirigida a CBX8 tiene el efecto más potente que hemos visto hasta ahora en cuanto al bloqueo de la función del lector", añadió el coautor Stephen V. Frye, que es el profesor distinguido Fred Eshelman y codirector del Centro de Biología Química Integrativa y Descubrimiento de Fármacos de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. "Esto abre una vía para explorar terapias contra el cáncer relacionadas, así como para mejorar nuestra comprensión de la regulación epigenética en el desarrollo humano normal".

Fuente: Escuela de Medicina Keck de la USC