Un análisis genómico del cáncer de pulmón en personas sin antecedentes de tabaquismo ha descubierto que la mayoría de estos tumores surgen por la acumulación de mutaciones causadas por procesos naturales del organismo.

Este estudio fue realizado por un equipo internacional dirigido por investigadores del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), perteneciente a los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), y describe por primera vez tres subtipos moleculares de cáncer de pulmón en personas que nunca han fumado.

Estos conocimientos ayudarán a desvelar el misterio de cómo surge el cáncer de pulmón en personas sin antecedentes de tabaquismo y podrán orientar el desarrollo de tratamientos clínicos más precisos. Los resultados se han publicado en Nature Genetics.

"Lo que estamos viendo es que hay diferentes subtipos de cáncer de pulmón en los no fumadores que tienen características moleculares y procesos evolutivos distintos", dijo la epidemióloga Maria Teresa Landi, M.D., Ph.D., de la Rama de Epidemiología Tumoral Integrativa de la División de Epidemiología y Genética del NCI, que dirigió el estudio, que se hizo en colaboración con investigadores del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental, otra parte de los NIH, y otras instituciones.

"En el futuro podremos disponer de diferentes tratamientos basados en estos subtipos".

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo. Cada año se diagnostica la enfermedad a más de 2 millones de personas en todo el mundo.

La mayoría de las personas que desarrollan un cáncer de pulmón tienen un historial de tabaquismo, pero entre el 10% y el 20% de las personas que desarrollan un cáncer de pulmón nunca han fumado. El cáncer de pulmón en los que nunca han fumado se da con más frecuencia en las mujeres y a una edad más temprana que el cáncer de pulmón en los fumadores.

Los factores de riesgo ambientales, como la exposición al humo de tabaco ajeno, al radón, a la contaminación atmosférica y al amianto, o el haber padecido enfermedades pulmonares anteriormente, pueden explicar algunos cánceres de pulmón entre los nunca fumadores, pero los científicos aún no saben qué causa la mayoría de estos cánceres.

En este amplio estudio epidemiológico, los investigadores utilizaron la secuenciación del genoma completo para caracterizar los cambios genómicos en el tejido tumoral y en el tejido normal correspondiente de 232 no fumadores, predominantemente de ascendencia europea, a los que se les había diagnosticado cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Los tumores incluían 189 adenocarcinomas (el tipo más común de cáncer de pulmón), 36 carcinoides y otros siete tumores de diversos tipos. Los pacientes aún no habían recibido tratamiento para su cáncer.

Los investigadores examinaron los genomas de los tumores en busca de firmas mutacionales, que son patrones de mutaciones asociados a procesos mutacionales específicos, como el daño producido por actividades naturales del organismo (por ejemplo, la reparación defectuosa del ADN o el estrés oxidativo) o por la exposición a carcinógenos.

Las firmas mutacionales actúan como un archivo tumoral de las actividades que condujeron a la acumulación de mutaciones, proporcionando pistas sobre la causa del desarrollo del cáncer. En la actualidad existe un catálogo de firmas mutacionales conocidas, aunque algunas no tienen una causa conocida.

En este estudio, los investigadores descubrieron que la mayoría de los genomas tumorales de los nunca fumadores presentaban firmas mutacionales asociadas a daños por procesos endógenos, es decir, procesos naturales que ocurren dentro del cuerpo.

Como era de esperar, dado que el estudio se limitó a los nunca fumadores, los investigadores no encontraron ninguna firma mutacional que se haya asociado previamente con la exposición directa al tabaquismo. Tampoco encontraron esas firmas entre los 62 pacientes que habían estado expuestos al humo de tabaco ajeno.

Sin embargo, el Dr. Landi advirtió que el tamaño de la muestra era pequeño y el nivel de exposición muy variable.

"Necesitamos una muestra de mayor tamaño con información detallada sobre la exposición para estudiar realmente el impacto del tabaquismo pasivo en el desarrollo del cáncer de pulmón en los no fumadores", dijo el Dr. Landi.

Los análisis genómicos también revelaron tres nuevos subtipos de cáncer de pulmón en los nunca fumadores, a los que los investigadores asignaron nombres musicales basados en el nivel de "ruido" (es decir, el número de cambios genómicos) en los tumores.

El subtipo predominante, el "piano", era el que presentaba menos mutaciones; parecía estar asociado a la activación de las células progenitoras, que participan en la creación de nuevas células. Este subtipo de tumor crece muy lentamente, durante muchos años, y es difícil de tratar porque puede tener muchas mutaciones conductoras diferentes.

El subtipo "mezzo-forte" presentaba cambios cromosómicos específicos, así como mutaciones en el gen receptor del factor de crecimiento EGFR, que suele estar alterado en el cáncer de pulmón, y presentaba un crecimiento tumoral más rápido.

El subtipo "forte" presentaba una duplicación de todo el genoma, un cambio genómico que suele observarse en los cánceres de pulmón de los fumadores. Este subtipo de tumor también crece rápidamente.

"Estamos empezando a distinguir subtipos que podrían tener enfoques diferentes para la prevención y el tratamiento", dijo el Dr. Landi.

"Por ejemplo, el subtipo piano, de crecimiento lento, podría dar a los clínicos una ventana de oportunidad para detectar estos tumores antes, cuando son menos difíciles de tratar. Por el contrario, los subtipos mezzo-forte y forte tienen sólo unas pocas mutaciones principales, lo que sugiere que estos tumores podrían identificarse con una sola biopsia y beneficiarse de tratamientos dirigidos", dijo.

Una dirección futura de esta investigación será estudiar a personas de diferentes orígenes étnicos y ubicaciones geográficas, y cuyo historial de exposición a factores de riesgo de cáncer de pulmón esté bien descrito.

"Estamos en los inicios de la comprensión de cómo evolucionan estos tumores", dijo el Dr. Landi.

"Este análisis muestra que hay heterogeneidad, o diversidad, en los cánceres de pulmón en los nunca fumadores".

El doctor Stephen J. Chanock, director de la División de Epidemiología y Genética del Cáncer del NCI, señaló: "Esperamos que esta investigación de estilo detectivesco sobre las características genómicas de los tumores abra nuevas vías de descubrimiento para múltiples tipos de cáncer."

El estudio fue realizado por el Programa de Investigación Intramuros del NCI y el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental.

Fuente: NIH/National Cancer Institute