La proteína supresora de tumores p53 está mutada en más de la mitad de los cánceres humanos.

Se están investigando clínicamente varios fármacos que pueden devolver a la p53 mutante su función normal de eliminación del cáncer.

Sin embargo, aún queda mucho por aprender sobre las diversas mutaciones que conducen a una "pérdida de función" de la proteína y otras que provocan una putativa "ganancia de función" maligna, la aceleración del crecimiento canceroso y la propagación (metástasis), por ejemplo.

Varios estudios han observado una correlación positiva entre las mutaciones de p53 y la aneuploidía, un número anormal de cromosomas que también puede contribuir a la tumorigénesis (crecimiento maligno).

Una pregunta sin respuesta es qué papel desempeña la aneuploidía, si es que desempeña alguno, en la ganancia de función del mutante p54.

Ahora, investigadores del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt han descubierto que la aneuploidía impulsa fenotipos de ganancia de función en las células que expresan el p53 mutante.

Su informe, publicado en la revista Nature Communications, tiene implicaciones para el desarrollo de terapias dirigidas a la p53 mutante.

"El concepto de ganancia de función de la p53 mutante se introdujo hace más de 30 años y, desde entonces, muchas publicaciones han aportado pruebas específicas y contradictorias sobre los fenotipos oncogénicos que surgen de la sobreexpresión de la proteína p53 mutante.

Nuestro estudio demuestra que la adquisición de aneuploidía puede generar una variedad de fenotipos mutantes de p53 previamente atribuidos y proporciona un mecanismo unificador que explica la amplia gama y la naturaleza específica del contexto de los fenotipos previamente atribuidos a las proteínas mutantes de p53", dijo la autora correspondiente del documento, Jennifer Pietenpol, PhD, directora del Centro de Cáncer Vanderbilt-Ingram y Vicepresidenta Ejecutiva de Investigación en VUMC.

Pietenpol, catedrática de oncología Benjamin F. Byrd Jr. y titular de la cátedra de la familia Brock para el desarrollo de la carrera profesional, ha realizado importantes contribuciones para comprender el papel que desempeña el p53 tanto en la salud como en la enfermedad.

En el estudio actual, los investigadores utilizaron la tecnología de edición genética CRISPR-Cas9 para desarrollar dos modelos de líneas celulares epiteliales genéticamente idénticas que contenían mutaciones en p53.

Encontraron fenotipos de ganancia de función in vitro sólo en las líneas celulares que mostraban una mayor aneuploidía. La ganancia de función no dependía de la expresión de las proteínas p53 mutantes. Los datos de resultados también revelaron que los individuos con tumores con aneuploidía elevada tenían un pronóstico desfavorable, independientemente de la mutación de p53.

Por lo tanto, los investigadores concluyeron que el tratamiento de la ganancia de función de la p53 mutante debe tener en cuenta el papel de las alteraciones cromosómicas.

Fuente: Vanderbilt University Medical Center