Una vez que se ha extendido (metastatizado), el melanoma uveal (intraocular u ocular) -una forma inusual de cáncer- tiene una tasa de mortalidad muy alta.

En un estudio publicado en Nature Communications, investigadores y médicos de la Universidad de Gotemburgo y el Hospital Universitario Sahlgrenska demuestran que, en un pequeño grupo de pacientes con melanoma uveal metastásico, un nuevo tratamiento combinado puede provocar la reducción del tumor y prolongar la supervivencia.

El melanoma uveal, una forma poco frecuente de melanoma maligno, se inicia en las células pigmentarias no de la piel, sino del ojo.

En el caso del melanoma cutáneo, la inmunoterapia con "inhibidores de puntos de control" ha resultado eficaz en muchos casos, pero esto no se ha aplicado al melanoma intraocular.

Cada año, unas 80 personas padecen melanoma uveal en Suecia, y la mitad de ellas sufren metástasis, a menudo en el hígado. Los pacientes con melanoma uveal metastásico suelen morir poco después del diagnóstico.

Se trata de un ensayo de fase II en el que 29 pacientes con melanoma ocular metastásico recibieron una combinación de dos fármacos inhibidores dirigidos a la HDAC (histona desacetilasa) y a la PD-1 (una proteína de control de las células T), respectivamente.

En cuatro de estos pacientes, los tumores se redujeron significativamente, y en varios de ellos se ralentizó el curso de la enfermedad.

Lo más insólito es que algunos de los pacientes siguen vivos hoy en día, tres años después del inicio del estudio.

"Nuestra esperanza era que el inhibidor de la HDAC reprogramara las células cancerosas ocultas para que pudieran ser detectadas por las células inmunitarias, haciendo así efectiva la inmunoterapia con inhibidores de la PD-1", explica Lars Ny, profesor titular de la Universidad de Gotemburgo y médico especialista en oncología del Hospital Universitario Sahlgrenska.

Resistance with a genetic explanation

“On the whole, the clinical trial met our expectations, although this doesn’t seem to be a curative treatment either.To find out why there were such major differences in how well patients responded, we performed genetic analyses.These showed that the treatment worked better against the tumours where the BAP1 gene was active and intact. This gene is often inactivated in metastases, but now we find that it’s associated with a better response to immunotherapy,” says Jonas Nilsson, professor at Sahlgrenska Academy at the University of Gothenburg, who is active at both the Sahlgrenska Center for Cancer Research and the Harry Perkins Institute of Medical Research in Perth, Australia.

El equipo de investigación sigue ahora investigando por qué la pérdida del gen BAP1 provoca resistencia a la inmunoterapia, y qué otros cambios en los componentes sanguíneos pueden predecir una mayor supervivencia tras la inmunoterapia en pacientes con melanoma uveal.

Se descubrió que uno de los tumores, que presentaba un patrón de mutación desviado, se originaba en el iris del ojo, lo que significaba que había sido dañado por la luz ultravioleta (UV) del sol. Los científicos creen que el tumor resultante tiene más probabilidades de mostrar una respuesta relativamente buena a la inmunoterapia.

La respuesta también parece depender de la carga tumoral, es decir, del número de tumores que tenga el paciente y de su tamaño.

En colaboración con Anders Ståhlberg, los investigadores pudieron medir el ADN tumoral libre circulante y el marcador tumoral lactato deshidrogenasa sérica (LDH) en muestras de sangre.

Evidentemente, éstos estaban correlacionados con el resultado: cuanto menos ADN tumoral libre circulante o LDH en la sangre se encontraba antes del tratamiento, más tiempo sobrevivían los pacientes después del mismo.

Ensayo con una larga trayectoria

Desde 2014, el mismo equipo de investigación también ha estado trabajando en otro estudio que podría proporcionar un nuevo tratamiento para el melanoma ocular metastásico. En este estudio, SCANDIUM (Scandinavian Randomised Controlled Trial of Isolated Hepatic Perfusion for Uveal Melanoma Liver Metastases), los pacientes con melanoma uveal que ha hecho metástasis son asignados al azar para recibir el tratamiento prescrito por su médico o una terapia experimental conocida como perfusión hepática aislada (IHP).

Este último consiste en aislar quirúrgicamente el hígado del paciente de la circulación sistémica y perfundir cantidades de fármacos citotóxicos a través de él.

"Cuando se inició el ensayo SCANDIUM, la sensación fue muy agridulce. Era importante saber si este tratamiento funcionaba, como creíamos, basándonos en estudios retrospectivos. También era bueno que las operaciones se realizaran para que pudiéramos obtener biopsias para estudiar la enfermedad. Pero, por supuesto, no era bueno que se excluyera aleatoriamente a los pacientes de lo único que, en ese momento, se sabía que provocaba una breve respuesta al tratamiento, cuando los pacientes tenían metástasis en el hígado. Nuestra sensación era que, para dar con un tratamiento capaz de desafiar al PHI, debíamos centrar nuestra investigación en el melanoma ocular", relata Nilsson.

Del linfoma al melanoma uveal

Basándose en sus propios descubrimientos de que el tratamiento epigenético era capaz de afectar a varios genes inmunorreguladores en el linfoma, Jonas y Lisa Nilsson decidieron probar si estos tratamientos podían afectar a los mismos genes en el melanoma ocular.

Henrik Jespersen, entonces estudiante de doctorado supervisado por Lars Ny y Jonas Nilsson, recuerda lo que ocurrió.

"Entré en el laboratorio y le pregunté a Jonas qué estaba haciendo en el citómetro de flujo. Me dijo que sólo quería ver si podía obtener resultados que sirvieran de base para un nuevo ensayo clínico que Lars y yo pudiéramos realizar".

Resultó que mientras los inhibidores BET (bromodominio y motivo extra-terminal) carecían de capacidad para estimular la inmunogenicidad del melanoma uveal, los inhibidores HDAC sí podían hacerlo.

Ny cuenta que cuando estaba almorzando con Jonas y Lisa Nilsson, le hablaron de sus resultados.

"Propusieron combinar inhibidores de la HDAC con inhibidores de la PD-1 para ver si eso podría funcionar mejor para los pacientes con melanoma uveal. Al pensar que sonaba intrigante, me ofrecí a plantear la cuestión a la empresa farmacéutica Merck (conocida como MSD fuera de EE.UU. y Canadá), con la que iba a tener una reunión de todos modos, más adelante en la semana, sobre otro estudio. Y la empresa se mostró muy interesada en la nueva idea".

Colaboración exitosa

Tuvieron que pasar dos años y medio antes de que se pudiera iniciar el ensayo, en colaboración con Merck/MSD y Syndax. Esta última contaba con un inhibidor de la HDAC que solo se había probado en humanos en estudios iniciales en Estados Unidos y que no estaba disponible en Europa. Entonces, cuando el estudio comenzó en 2018, tardó diez meses en reclutar a los 29 pacientes participantes.

"Ver que los pacientes responden en un estudio patrocinado por un investigador que se incluye como parte de su tesis es algo especial. Ser la persona que tanto administró el tratamiento como luego contribuyó a los análisis de laboratorio fue también una lección de vida", dice Jespersen.

Lars Ny añade sus comentarios.

"Estoy orgulloso de la magnífica colaboración que tenemos con la asociación de pacientes y en el grupo de estudio del melanoma sueco, y de que colegas de todo el país estuvieran dispuestos a reclutar pacientes para el estudio desde Norrland hasta Skåne. Estos tratamientos modernos también tienen efectos secundarios, pero hoy en día tenemos bastante experiencia con la inmunoterapia, por lo que pudimos eliminar los efectos secundarios aunque algunos tuvieran que interrumpir el tratamiento.

La investigación continuará incluso después de la publicación del artículo. El grupo de investigación está interesado en averiguar por qué la pérdida de BAP1 provoca resistencia a la inmunoterapia y qué cambios en los componentes sanguíneos pueden predecir una mayor supervivencia tras la inmunoterapia en pacientes con melanoma uveal. Algunos de estos estudios se llevarán a cabo en colaboración con el otro laboratorio de Jonas Nilsson, en Perth.

Fuente: The University of Gothenburg