Un equipo de investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH) ha descubierto el funcionamiento de una importante clase de fármacos anticancerosos denominados inhibidores de la PARP, un hallazgo que podría ayudar a mejorar el tratamiento y prolongar la supervivencia de los pacientes con cáncer de mama y otras enfermedades malignas.

Los inhibidores de la PARP (poli[ADP-ribosa] polimerasa), como el olaparib (Lynparza), el rucaparib (Rubraca) y el niraparib (Zejula), se utilizan para tratar a pacientes con cáncer de mama, ovarios, próstata y páncreas, y son especialmente eficaces contra los tumores que presentan mutaciones en los genes supresores de tumores BRCA1 y BRCA2.

Se sabe que los inhibidores de la PARP, al igual que muchas otras clases de fármacos contra el cáncer, actúan interfiriendo en la capacidad de las células cancerosas para repararse a sí mismas tras sufrir daños en su ADN, pero no se sabía exactamente cómo los inhibidores de la PARP matan selectivamente a las células cancerosas.

Sin embargo, como descubrieron el doctor Zou Lee y sus colegas, los inhibidores de la PARP actúan creando brechas en el ADN de las células tumorales que permanecen presentes a lo largo de múltiples ciclos celulares (el proceso por el que las células se replican: crecen, se dividen y se repiten). También descubrieron que las células cancerosas mutantes en BRCA1/2 no pueden responder a estas brechas y, por lo tanto, no se reparan adecuadamente, lo que conduce a la muerte de las células tumorales. 

"Estos hallazgos proporcionan una explicación mecánica de la selectividad de los inhibidores de PARP hacia las células cancerosas, y también ofrecen nuevas oportunidades para mejorar el uso de los inhibidores de PARP en la clínica", afirma Zou, codirector científico del Centro Oncológico del Mass General y del Centro de Investigación del Cáncer, y profesor de Patología de la Facultad de Medicina de Harvard.

"Este trabajo explica por fin por qué los inhibidores de PARP matan selectivamente a las células con mutación BRCA", añade.

Los resultados de la investigación de Zou y sus colegas Antoine Simoneau, PhD, y Rosalinda Xiong, ambos del Departamento de Patología del MGH, se publican en la revista Genes and Development.

El descubrimiento tiene el potencial de ayudar a los investigadores clínicos a identificar mejor las células sensibles a los inhibidores de PARP y a identificar los posibles mecanismos por los que las células cancerosas pueden desarrollar resistencia a los inhibidores de PARP, afirma Zou.

"De hecho, podemos monitorizar las células con mutación BRCA durante el tratamiento con inhibidores de PARP y observar si cambian durante la terapia, y entonces podemos predecir cuándo se volverán resistentes a los fármacos", explica.

Zou y sus colegas proponen el desarrollo de una prueba clínica para determinar si las células con mutación BRCA sufren una ralentización del crecimiento en el segundo ciclo celular durante el tratamiento con inhibidores de PARP.

"Creemos que esta ralentización es la razón del desarrollo de la resistencia a los inhibidores de PARP. Si las células no se ralentizan, deberían ser sensibles a los fármacos, pero si se ralentizan pueden estar desarrollando resistencia", afirma.

Dado que la capacidad de las células con mutación BRCA de ralentizar y, por tanto, desarrollar resistencia a los inhibidores de PARP depende de una proteína maestra de control (quinasa) denominada ATR, debería ser posible combinar los inhibidores de PARP con otra clase de fármacos en desarrollo diseñados para inhibir ATR, evitando así la resistencia a los inhibidores de PARP.

Referencia: Massachusetts General Hospital