El melanoma uveal, o UM, es un cáncer ocular raro y mortal, cuya tasa de mortalidad no ha mejorado desde hace 40 años.

La mitad de los melanomas se extienden a otros órganos del cuerpo, causando la muerte en menos de un año, por lo que se necesitan urgentemente nuevos tratamientos para preservar la visión y evitar la muerte.

Ahora, un estudio preclínico realizado por investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham y de la Universidad de Emory, en Atlanta, ofrece esperanzas: se ha identificado un inhibidor de molécula pequeña que amortigua los potentes impulsores de este tumor.

En modelos de ratón, el inhibidor, KCN1, limitó fuertemente la enfermedad primaria en el ojo y la diseminación metastásica del tumor al hígado, y los animales sobrevivieron más tiempo, sin efectos secundarios manifiestos.

Así pues, esta clase de compuestos inhibidores resulta prometedora, aunque los codirectores de la investigación -el doctor Erwin Van Meir, profesor de neurocirugía de la UAB, y el doctor Hans Grossniklaus, profesor de patología oftálmica de Emory- afirman que el fármaco necesita una mayor optimización antes de su uso clínico.

"En general", escriben en el artículo publicado en la revista Oncogene, "nuestros estudios preclínicos apoyan la posterior traslación del andamio de arilsulfonamida KCN1 hacia un tratamiento novedoso para pacientes con melanoma uveal metastásico".

La úvea es la capa pigmentada del ojo.

Antes de este estudio, se sabía que

1) Una firma génica de hipoxia, indicativa de bajos niveles de oxígeno en el tumor, se asocia con un mal pronóstico y una alta tasa de metástasis en el melanoma uveal.

2) El factor de transcripción inducible por hipoxia, o HIF, activa un gran número de productos génicos con funciones críticas en el crecimiento y la metástasis del cáncer.

3) En el caso concreto del UM, HIF favorece la progresión del tumor al regular la proliferación, la migración, la invasión y la adhesión de las células tumorales, además de promover el crecimiento de los vasos sanguíneos para alimentar el tumor.

Poco se sabía del papel de HIF en la dirección de la remodelación de la matriz extracelular proinvasiva en la UM.

Se sabe que los cambios en la matriz extracelular, incluido el aumento de la deposición de colágeno y la reorganización de las fibras de colágeno fuera de la célula, ayudan a la progresión del cáncer y a la invasión de las células tumorales.

La matriz extracelular es el componente no celular de todos los tejidos que proporciona un andamiaje físico a las células y tiene otras funciones bioquímicas.

La hipoxia promueve la deposición de colágeno, en parte, porque el HIF aumenta la producción de dos productos génicos, P4HA1 y P4HA2, que forman parte de un complejo enzimático que añade residuos de hidroxilo a las prolinas del procolágeno.

El procolágeno es una proteína precursora en el complejo proceso de maduración que sufre el colágeno.

En su estudio, Van Meir, Grossniklaus y sus colegas decidieron evaluar la expresión de los genes P4HA1/2 en relación con el pronóstico de los pacientes de UM, y determinar si la inhibición de la expresión de P4HA1/2 inducida por la hipoxia en un modelo preclínico de UM metastásica aportaría beneficios terapéuticos.

Descubrieron que P4HA1 y P4HA2 eran inducidos por la hipoxia en líneas celulares humanas de UM, y que esta inducción se reducía con KCN1.

La comparación de 46 pacientes con UM no metastásica y 46 con UM metastásica mostró que P4HA1/2 estaba significativamente sobreexpresada en los pacientes con enfermedad metastásica.

Además, la expresión de P4HA1/2 se correlacionó con una mala supervivencia global en los pacientes con UM.

Esto sugiere que P4HA1 y P4HA2 pueden servir como marcadores de pronóstico en la UM, y que pueden ser importantes para la progresión maligna de la enfermedad y la supervivencia de los pacientes.

A continuación, los investigadores recurrieron a modelos animales preclínicos de UM.

Demostraron que el KCN1 era captado en abundancia en el hígado y los ojos tras una inyección intraperitoneal, y que amortiguaba el crecimiento del tumor y la carga de la enfermedad en el lugar primario del ojo, además de reducir las metástasis a distancia en el hígado.

KCN1 también aumentó la supervivencia en tres modelos diferentes que prueban el crecimiento del UM humano tras su inyección en la úvea de ratones.

El inhibidor fue más eficaz para reducir las metástasis cuando se administró de forma temprana.

A nivel molecular, el tratamiento con KCN1 para inhibir la inducción hipóxica de P4HA1/2 disminuyó la hidroxilación de aminoácidos de prolina en el procolágeno.

También provocó la escisión del colágeno y desordenó la estructura del colágeno VI, un componente estructural maduro de la matriz extracelular.

Estos cambios en el colágeno se correlacionaron con una reducción de la invasión de las células tumorales.

"Nuestro estudio", concluyeron Van Meir y Grossniklaus, "sugiere que KCN1 tiene propiedades deseables como supresor de la metástasis: Se tolera bien, tiene una excelente distribución en el ojo y el hígado, y por tanto es ideal para tratar la UM metastásica".

Fuente: University of Alabama at Birmingham