Un estudio realizado por investigadores del Centro Ludwig de Harvard ha demostrado cómo un método de cribado de fármacos conocido como perfil BH3 dinámico puede utilizarse para identificar rápidamente combinaciones potencialmente eficaces de fármacos existentes para la terapia personalizada del cáncer.

"Sabemos que las células cancerosas y las sanas tienen metabolismos diferentes", explica el investigador del Ludwig de Harvard Anthony Letai, quien, junto con la antigua investigadora postdoctoral Veerle Daniels, dirigió el estudio que se publica en el número actual de Science Signalling.

"Utilizando perfiles de BH3, descubrimos una dependencia metabólica específica en las células de cáncer de mama triple negativo obtenidas de una paciente a la que podíamos dirigirnos con un fármaco existente, haciendo que las células fueran más susceptibles a la muerte y preparándolas para un segundo fármaco dirigido que podría desencadenar su muerte".

Daniels, Letai y sus colegas también demostraron que la estrategia suprime el crecimiento del cáncer de mama triple negativo (TNBC) en ratones con tumores derivados de pacientes.

Aunque los tumores suelen tener adaptaciones metabólicas únicas de las que dependen, atacar específicamente esas vulnerabilidades con fármacos ha resultado un reto. Estos fármacos han fracasado a menudo en los ensayos clínicos porque no estaban bien dirigidos o eran demasiado tóxicos a las dosis necesarias para eliminar las células cancerosas cuando se utilizaban como agentes únicos.

"Queríamos ver cuál de los fármacos conocidos por perturbar el metabolismo acercaría a las células del TNBC a la muerte, pero sin afectar a las células normales", explica Daniels. Los investigadores pensaron que dichas células podrían ser objeto de terapias selectivas conocidas como miméticos BH3 para llevarlas al límite.

Dado que el tratamiento inicial de cebado requiere dosis bajas del fármaco, esta estrategia podría reducir el riesgo de toxicidad que ha dificultado el desarrollo de fármacos dirigidos al metabolismo del cáncer.

La terapia suele inducir en las células cancerosas un tipo de muerte programada conocida como apoptosis, que está orquestada por una elaborada maquinaria proteica. Sin embargo, las células también producen proteínas anti-muerte que inhiben elementos clave de esa maquinaria.

Que una célula estresada muera o sobreviva depende del equilibrio entre las proteínas pro-muerte y las anti-muerte, y las células cancerosas tienden a producir grandes cantidades de estas últimas para escapar a la apoptosis y resistir a la terapia.

Los miméticos de BH3 inhiben las proteínas anti-muerte, inclinando la balanza a favor del suicidio celular. Un mimético de BH3 ya ha sido aprobado para el tratamiento de ciertos cánceres de la sangre, y otros fármacos de este tipo están en diversas fases de desarrollo.

El perfil dinámico de BH3 (DBP), desarrollado en el laboratorio de Letai, mide ese mismo equilibrio de proteínas favorables y contrarias a la muerte para medir el grado de preparación de las células tumorales de un paciente para la apoptosis tras la exposición a un fármaco.

Por lo tanto, representa un método potencialmente rápido e imparcial para examinar cientos de fármacos a la vez y encontrar los que tienen más probabilidades de tratar los tumores de un determinado paciente.

Daniels, Letai y sus colegas utilizaron el DBP para examinar una "biblioteca" de 192 compuestos que perturban el metabolismo -desarrollada en el laboratorio de la codirectora del Ludwig Harvard, Joan Brugge- para comprobar sus efectos en las células normales y en las del TNBC. Ocho de ellos perturbaron el metabolismo de las células cancerosas, pero no afectaron a las normales.

Dos de estos fármacos se dirigen a una enzima conocida como NAMPT, que participa en una de las tres vías bioquímicas que producen NAD+, una molécula de importancia crítica para el metabolismo.

Los investigadores demostraron que algunas líneas celulares sensibles del CMNT dependían de la vía en la que interviene el NAMPT. También realizaron un cribado de DBP para averiguar de qué proteínas específicas contra la muerte dependían las células TNBC para sobrevivir tras la inhibición del NAMPT.

Utilizaron esta información para identificar el fármaco mimético de BH3 más eficaz para utilizar en combinación con los inhibidores de NAMPT.

Utilizando dos modelos de ratón de tumores TNBC derivados de pacientes desarrollados en el laboratorio de Brugge, los investigadores demostraron que sólo los ratones con tumores dependientes del NAMPT respondían a la combinación del inhibidor del NAMPT y el mimético de BH3.

Proponen que el inhibidor del NAMPT, que resultó ser demasiado tóxico como agente único, podría reutilizarse como terapia combinada administrada a dosis más bajas con miméticos de BH3.

"Lo que hemos demostrado en general es que podemos utilizar el DBP para encontrar reguladores metabólicos del cebado apoptótico y dependencias antiapoptóticas específicas en los tumores, y así identificar potentes combinaciones de compuestos metabólicos y miméticos de BH3 para la terapia", dijo Daniels.

El laboratorio de Letai utiliza el DBP para identificar metódicamente otras combinaciones de fármacos para el tratamiento de diversos tipos de cáncer. Dado que se trata de un cribado funcional de fármacos -que examina únicamente si un determinado fármaco prepara a las células cancerosas para la muerte-, el DBP no requiere un conocimiento previo del funcionamiento interno del cáncer ni de sus aberraciones genéticas.

"No tenemos que limitarnos a las dianas farmacológicas identificables sólo por mutaciones genéticas, que son sólo una pequeña fracción de las verdaderas dianas que existen en el mundo del cáncer", afirma Letai.

Él y sus colegas también están planeando un ensayo clínico en el que se utilizará el DBP para identificar terapias a medida para pacientes individuales diagnosticados de leucemia mielógena.

Letai y Daniels señalan que las reuniones periódicas entre laboratorios y el modelo de colaboración del Centro Ludwig de Harvard fueron fundamentales para la concepción, el diseño y la realización del estudio.

"Fue una forma de combinar un conjunto único de conocimientos", dijo Letai. "A mí se me da bien la muerte celular, pero no el metabolismo.

Veerle es buena en metabolismo y muerte celular, pero le faltaban algunas herramientas clave para hacer su selección inicial, así que recurrimos a otros miembros del Centro Ludwig de Harvard que sí tenían esas herramientas.

No habríamos sido conscientes de esa experiencia si no estuviéramos en el Centro, porque Harvard es un lugar muy grande".

Fuente: Ludwig Institute for Cancer Research