En un estudio con ratones, los investigadores demostraron cómo el acto de ver la luz puede desencadenar la formación de tumores perjudiciales para la visión en niños pequeños que nacen con el síndrome de predisposición al cáncer de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1).

El equipo de investigación, financiado por los Institutos Nacionales de Salud, se centró en los tumores que crecen dentro del nervio óptico, que transmite las señales visuales de los ojos al cerebro.

Descubrieron que la actividad neuronal que subyace a estas señales puede tanto encender como alimentar los tumores.

El crecimiento de los tumores se impidió o ralentizó criando a los ratones jóvenes en la oscuridad o tratándolos con un fármaco oncológico experimental durante un periodo crítico del desarrollo del cáncer.

"Los cánceres cerebrales reclutan los recursos que necesitan del entorno en el que se encuentran", afirma la doctora Michelle Monje, profesora asociada de neurología de la Universidad de Stanford, en Palo Alto (California), y coautora del estudio publicado en Nature. "Para luchar contra los cánceres cerebrales, hay que conocer a sus enemigos. Esperamos que la comprensión de cómo los tumores cerebrales convierten en armas la actividad neuronal nos ayude, en última instancia, a salvar vidas y a reducir el sufrimiento de muchos pacientes y sus seres queridos."

El estudio fue un proyecto conjunto entre el equipo del Dr. Monje y los científicos del laboratorio del Dr. David H. Gutmann, profesor de la familia Donald O. Schnuck y director del Centro de Neurofibromatosis de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis.

En 2015, el equipo del Dr. Monje demostró por primera vez que la estimulación de la actividad neuronal en ratones puede acelerar el crecimiento de los tumores cerebrales malignos existentes y que esta potenciación puede estar controlada por la secreción de una proteína llamada neuroligina-3.

En este nuevo estudio, los investigadores pretendían comprobar estas ideas en fases más tempranas del desarrollo del tumor.

"A lo largo de los años, los investigadores del cáncer se han centrado cada vez más en el papel del microambiente tumoral en el desarrollo y el crecimiento del cáncer. Hasta hace poco, no se había tenido en cuenta la actividad neuronal, ya que la mayoría de los estudios se han centrado en las interacciones de las células inmunitarias y vasculares", ha dicho la doctora Jane Fountain, directora del programa del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) de los NIH, que ha financiado parcialmente el estudio. "Este estudio es uno de los primeros en mostrar un papel definitivo de las neuronas en la influencia de la iniciación de los tumores. Es a la vez aterrador y emocionante ver que el control de la actividad neuronal puede tener una influencia tan profunda en el crecimiento de los tumores."

En concreto, los investigadores decidieron estudiar los gliomas del nervio óptico en ratones.

Los gliomas se forman a partir de células recién nacidas que suelen convertirse en un tipo de célula cerebral llamada glía.

Los tumores examinados en este estudio recuerdan a los que se encuentran en alrededor del 15-20% de los niños que nacen con una mutación genética que causa la NF1.

Aproximadamente la mitad de estos niños desarrollan problemas de visión.

El Dr. Gutmann ayudó a descubrir la mutación causante de la enfermedad vinculada a la NF1 y su proteína codificada, la neurofibromina, mientras trabajaba en un laboratorio de la Universidad de Michigan, Ann Arbor, que entonces dirigía el actual director de los NIH, el doctor Francis S. Collins.

Desde entonces, el trabajo pionero del equipo de Gutman sobre la NF1, y en particular sobre los tumores cerebrales de NF1, ha dado forma en gran medida a la comprensión de la comunidad de investigación médica sobre la formación y progresión de los gliomas de bajo grado.

"Basándonos en múltiples líneas de pruebas convergentes, sabíamos que estos gliomas del nervio óptico surgían de células precursoras neurales. Sin embargo, las células tumorales necesitaban la ayuda de las células no cancerosas circundantes en el nervio óptico para formar los gliomas", dijo el Dr. Gutmann, que también fue autor principal de este estudio. "Aunque ya habíamos demostrado que las células inmunitarias, como las células T y la microglía, aportan factores de crecimiento esenciales para el crecimiento del tumor, la gran pregunta era: "¿Qué papel desempeñan las neuronas y la actividad neuronal en el inicio y la progresión del glioma óptico?".

Para ello, los investigadores realizaron experimentos con ratones diseñados por el laboratorio Gutmann para generar tumores que se parecían genéticamente a los gliomas ópticos humanos asociados a la NF1.

Normalmente, los gliomas del nervio óptico aparecen en estos ratones entre las seis y las dieciséis semanas de edad.

Los primeros experimentos sugirieron que la actividad del nervio óptico impulsa la formación de los tumores.

La estimulación artificial de la actividad neuronal durante las edades críticas de desarrollo del tumor potenciaba el crecimiento de las células cancerosas, lo que daba lugar a tumores del nervio óptico más grandes.

En cambio, criar a los ratones en la oscuridad durante ese mismo tiempo evitó por completo la formación de nuevos tumores.

Curiosamente, el momento exacto del periodo de oscuridad también parecía ser importante.

Por ejemplo, dos de cada nueve ratones desarrollaron tumores cuando fueron criados en la oscuridad a partir de las doce semanas de edad.

"Estos resultados sugieren que existe una ventana temporal durante el desarrollo de la infancia en la que la susceptibilidad genética y la actividad del sistema visual se cruzan de forma crítica. Si una célula precursora neural susceptible recibe las señales clave en un momento vulnerable, se convertirá en cancerosa. De lo contrario, no se forman tumores", afirma el doctor Yuan Pan, becario posdoctoral en Stanford y autor principal. "Necesitábamos entender cómo ocurre esto a nivel molecular".

Otros experimentos apoyaron la idea de que la neuroligina-3 puede ser un elemento clave en este proceso.

Por ejemplo, los científicos descubrieron altos niveles de actividad del gen de la neuroligina-3 en gliomas de ratón y humanos.

Por el contrario, el silenciamiento del gen de la neuroligina-3 impidió el desarrollo de tumores en los ratones con neurofibromatosis.

Tradicionalmente, se cree que las proteínas neuroliginas-3 actúan como tirantes que unen físicamente las neuronas en los puntos de comunicación llamados sinapsis.

En este estudio, los investigadores descubrieron que la proteína puede funcionar de forma diferente.

Los nervios ópticos de los ratones con neurofibromatosis criados en condiciones normales de luz tenían niveles más altos de una versión corta y libre de la neuroligina-3 que los nervios de los ratones criados en la oscuridad.

"Anteriormente, nuestro laboratorio demostró que la actividad neuronal provoca el desprendimiento de la neuroligina-3 y que este desprendimiento acelera el crecimiento de los tumores cerebrales malignos. Aquí nuestros resultados sugieren que el desprendimiento de neuroligina-3 es el vínculo entre la actividad neuronal y la formación de gliomas en el nervio óptico. La actividad visual provoca el desprendimiento y el desprendimiento, a su vez, transforma las células susceptibles en gliomas", dijo el Dr. Monje.

Por último, los investigadores demostraron que un fármaco experimental puede ser eficaz para combatir los gliomas.

El fármaco está diseñado para bloquear la actividad de ADAM10, una proteína importante para el desprendimiento de neuroligina-3.

El tratamiento de los ratones mutantes de la neurofibromatosis con el fármaco durante el periodo crítico de seis a dieciséis semanas después del nacimiento impidió el desarrollo de tumores.

El tratamiento retrasado a doce semanas no impidió la formación de tumores, pero redujo el crecimiento de los gliomas ópticos.

"Estos resultados demuestran que la comprensión de la relación entre la actividad neuronal y el crecimiento del tumor proporciona vías prometedoras para tratamientos novedosos de los gliomas ópticos de la NF-1", dijo la doctora Jill Morris, directora del programa del NINDS.

El equipo del Dr. Monje está probando actualmente fármacos dirigidos a la neuroligina 3 y modificaciones de la exposición a la luz que podrían ayudar en el futuro a tratar a los pacientes con esta forma de cáncer.

Fuente: NIH / National Institute of Neurological Disorders and Stroke