La actividad clínica con un segundo fármaco inhibidor de KRASG12C confirma su papel como diana terapéutica en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado que albergan esta mutación, según los resultados de un estudio con el inhibidor de KRASG12C adagrasib comunicado en el Congreso Virtual Europeo de Cáncer de Pulmón ELCC 2021.

"A medida que nos esforzamos por identificar el conductor oncogénico en cada vez más de nuestros pacientes con CPNM, se vuelve crítico que desarrollemos terapias que puedan dirigirse a estos conductores oncogénicos identificados", dijo el autor principal Gregory Riely, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York, Estados Unidos.
"Las mutaciones de KRAS son el impulsor oncogénico más frecuente que vemos en los pacientes con

y hace 30 años que conocemos el CPNM con mutaciones en KRAS. Ahora, por fin, estamos viendo fármacos que pueden dirigirse a este subgrupo de pacientes", afirmó. El estudio multicohorte de fase 1/2 KRYSTAL-1 evaluó adagrasib, un inhibidor selectivo de KRASG12C, en 79 pacientes con CPNM avanzado o metastásico con una mutación en KRASG12C.

La mayoría (92%) de los pacientes habían sido tratados previamente con quimioterapia y un anti-PD-(L)1. Los resultados mostraron que casi la mitad (45%) de los 51 pacientes evaluables en cuanto a actividad clínica presentaron una respuesta parcial al tratamiento con adagrasib, y 26 pacientes tenían la enfermedad estable.

"La tasa de respuesta del 45% es una actividad sin precedentes en pacientes con CPNM mutante en KRASG12C", comentó Myung-Ju Ahn, del Centro Médico Samsung de la Facultad de Medicina de la Universidad de Sungkyunkwan, en Seúl (Corea).

"No cabía esperar una respuesta de esta magnitud con otra quimioterapia o inmunoterapia en pacientes con mutación KRAS pretratados, lo que sugiere que KRASG12C es una diana terapéutica".

Consideró que el hallazgo puede cambiar la práctica, aunque se necesitan más estudios, ya que los datos de seguimiento a largo plazo son actualmente limitados.

Los resultados de adagrasib son comparables a los de otro inhibidor de KRASG12C, sotorasib, comunicados a principios de este año en la Conferencia Mundial sobre el Cáncer de Pulmón 2021.

"Encontrar otro prometedor agente dirigido contra el CPNM mutante en KRASG12C arroja luz sobre el tratamiento de estos pacientes que actualmente tienen una necesidad médica insatisfecha", dijo Ahn.

Las mutaciones en KRASG12C se dan en alrededor del 14% de los pacientes con adenocarcinomas de pulmón, el subtipo más común de CPNM, pero actualmente no hay ninguna terapia aprobada dirigida a KRAS.

"Disponer de más inhibidores de KRASG12C nos da oportunidades adicionales para explorar combinaciones de estos inhibidores con otras clases de agentes, incluidos los inhibidores de puntos de control inmunitarios, así como otras combinaciones de pequeñas moléculas inhibidoras de la MAP quinasa", dijo Riely.

"Los datos actuales realmente preparan los ensayos futuros para establecer el papel de adagrasib en pacientes con CPNM mutante en KRASG12C.

Proporcionan una oportunidad particular para explorar la actividad de este fármaco en pacientes con CPNM mutante en KRASG12C que han sido tratados previamente con quimioterapias basadas en el platino para potencialmente presentar la aprobación regulatoria."

Si se aprueba, sugirió: "Creo que esto establecería claramente a adagrasib como una terapia de segunda línea preferida, en comparación con la quimioterapia, para los pacientes con CPNM mutante en KRAS."

"Dada la baja toxicidad, adagrasib podría combinarse potencialmente con quimioterapia, inmunoterapia u otras moléculas para aumentar la actividad en pacientes con CPNM mutante en KRASG12C", sugirió Ahn.

Otros datos de KRYSTAL-1 mostraron una respuesta aún mayor a adagrasib en la subpoblación de pacientes cuyos tumores tenían una mutación STK11 además de una mutación KRASG12C.

Las mutaciones de STK11 se han asociado a respuestas inferiores a los inhibidores de puntos de control inmunitarios en pacientes con CPNM. Riely señaló: "Descubrir que la tasa de respuesta era mayor en los pacientes con mutaciones en STK11 sugiere que este grupo de pacientes, que de otro modo no se benefician de los inhibidores de puntos de control, puede tener una respuesta aún mejor a adagrasib".

Fuente: ELCC 2021 Virtual Congress