Al estudiar el metabolismo celular del cáncer de próstata, un equipo de investigadores dirigido por Duke Health identificó una razón clave por la que las terapias hormonales acaban fracasando, a la vez que expuso una forma de evitar el problema mediante un enfoque terapéutico totalmente nuevo.

Los resultados, publicados en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, describen cómo las terapias hormonales se dirigen al receptor de andrógenos para privar a las células tumorales de una fuente de combustible crucial.

Al principio, esto funciona bien para detener el crecimiento del tumor, pero luego las células cancerosas lo compensan, cambiando a una enzima diferente para explotar el combustible y proliferando a medida que se vuelven resistentes a las terapias hormonales.

El equipo de investigadores del Instituto del Cáncer de Duke se basó en este hallazgo para proponer una estrategia de tratamiento que elimina la necesidad de inhibir completamente el receptor de andrógenos.

Su objetivo es dirigirse directamente a la fuente de combustible preferida del tumor: un aminoácido llamado glutamina.

En estudios realizados con líneas celulares de cáncer de próstata, tejido de cáncer de próstata humano y modelos animales, la nueva estrategia terapéutica inhibió con éxito el crecimiento del tumor.

Se están planificando ensayos clínicos con un fármaco ya disponible que inhibe el uso de la glutamina por parte de las células tumorales.

"En lugar de inhibir el receptor de andrógenos mediante una terapia hormonal, una estrategia terapéutica mejor es inhibir directamente la utilización de la glutamina", afirma el autor principal, el doctor Jiaoti Huang, director del Departamento de Patología de Duke.

"Como la glutamina no es esencial para el tejido normal, habrá menos efectos secundarios, que es uno de los mayores inconvenientes de las terapias hormonales", dijo Huang. "La inhibición directa de la enzima que controla la utilización de la glutamina también haría más difícil que las células tumorales desarrollaran resistencia".

Huang y sus coautores -entre ellos el doctor Daniel George, profesor de los departamentos de Medicina y Cirugía de Duke que dirige el diseño del ensayo clínico- iniciaron el estudio para comprender mejor el metabolismo de las células del cáncer de próstata, que aún presenta muchas incógnitas.

Descubrieron que la terapia hormonal inhibe inicialmente una determinada forma de enzima convertidora de glutamina denominada glutaminasa de tipo renal (KGA).

Esta enzima KGA depende del receptor de andrógenos y hace posible que las células cancerosas utilicen la glutamina.

Al suprimirla, las terapias hormonales consiguen frenar el crecimiento del cáncer durante un tiempo.

Pero las células tumorales acaban encontrando una solución, cambiando a una enzima diferente, la glutaminasa C (GAC), que no depende del receptor de andrógenos.

Cuando los tumores realizan este cambio a la GAC, proliferan de forma agresiva, convirtiéndose en un cáncer de próstata resistente a la castración.

"Nuestro trabajo demuestra que este cambio metabólico es uno de los mecanismos clave en la resistencia terapéutica y la progresión de la enfermedad", afirma George.

Al dirigirse al metabolismo de la glutamina, los investigadores fueron pioneros en la forma de evitar los complejos procesos de señalización de los receptores de andrógenos, suprimiendo directamente la producción de energía y los componentes básicos requeridos por las células del cáncer de próstata, esencialmente matando de hambre a las células tumorales.

"Dado que la actividad metabólica controla directamente la proliferación celular, puede ser más difícil para las células tumorales superar una inhibición metabólica para desarrollar resistencia", dijo Huang.

"Nuestro estudio demuestra que la inhibición farmacológica del CAG puede suprimir significativamente el cáncer de próstata resistente a la castración".

Fuente: Duke University Medical Center