Los investigadores han desarrollado un prototipo de una nueva inmunoterapia contra el cáncer que utiliza células T modificadas para atacar una alteración genética común en todos los cánceres.

El método, que estimula una respuesta inmunitaria contra las células a las que les falta una copia del gen, lo que se denomina pérdida de heterocigosidad (LOH), fue desarrollado por investigadores del Centro Ludwig, el Laboratorio Lustgarten y el Instituto Bloomberg~Kimmel de Inmunoterapia contra el Cáncer del Centro Oncológico Johns Hopkins Kimmel.

Los genes tienen dos alelos, o copias, con una copia heredada de cada progenitor.

Las alteraciones genéticas relacionadas con el cáncer suelen implicar la pérdida de una de estas copias del gen.

"Esta pérdida de copias, o LOH, es uno de los eventos genéticos más comunes en el cáncer", dice el doctor Kenneth Kinzler, codirector del Centro Ludwig, profesor de oncología y líder del estudio.

El novedoso enfoque de inmunoterapia contra el cáncer invierte esta copia del gen faltante en una señal de activación de las células inmunitarias. "Históricamente, estas copias de genes ausentes, aunque son una característica del cáncer, no han sido objetivos terapéuticos viables porque falta la proteína.

No hay nada a lo que dirigirse con un fármaco", explica Kinzler.

Sin embargo, la inmunoterapia y la capacidad de diseñar células T que eliminan el cáncer para que se activen con receptores de antígenos quiméricos (CAR) y se desactiven o apaguen con receptores de antígenos quiméricos inhibidores (iCAR), hicieron posible atacar la LOH con células T, afirma.

Estos resultados se publican en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

Los CAR son receptores diseñados que se unen a antígenos específicos en la superficie de las células cancerosas.

El antígeno es una especie de bandera roja que marca la célula cancerosa para su destrucción.

En este enfoque, el CAR se une a las células con LOH y las mata. Los investigadores denominaron a su método NASCAR, por sus siglas en inglés, que significan "neoplasm-targeting allele-sensing CAR".

La célula T NASCAR está diseñada para expresar una molécula activadora (CAR) y una molécula inhibidora (iCAR).

El enfoque se basa en una puerta "NOT" para activar o desactivar la célula T.

Una puerta NOT es un término computacional que se utiliza para describir la negación de la señal de una entrada. En el caso de este enfoque de inmunoterapia, indica a la célula T modificada si debe actuar o no al encontrarse con una célula normal o con una célula cancerosa.

Si están presentes las dos copias del gen, A y B, se activa la molécula inhibidora y las células T modificadas no hacen nada a la célula normal. Si una copia del gen está presente y falta la otra (A y no B), las células T modificadas se activan y matan a la célula cancerosa.

"En las células normales en las que están presentes y se expresan ambos alelos, las células T NASCAR reciben simultáneamente señales de activación y desactivación que, en esencia, se anulan mutuamente", explica el doctor Michael Hwang, antiguo estudiante de posgrado de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y primer autor.

"Sin embargo, en el cáncer se pierde un alelo, por lo que no hay señal inhibidora, o de apagado". Los investigadores crearon receptores artificiales -el CAR y el iCAR- que son capaces de distinguir entre las proteínas expresadas por cualquiera de los dos alelos.

"La célula cancerosa tiene que expresar el alelo A y no el alelo B para activar la célula T NASCAR", explica Brian Mog, candidato a doctor en medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y coprimer autor.

Los investigadores probaron con éxito su terapia NASCAR en tres líneas celulares independientes y también en modelos de ratón.

Esto incluyó modelos con y sin LOH para confirmar la especificidad del enfoque para la alteración genética.

Para sus estudios de laboratorio, los investigadores utilizaron genes HLA, pero tienen previsto ampliar el enfoque a otros genes que sufren LOH.

Las investigaciones en curso también se centrarán en versiones mejoradas de estas células T modificadas con CARs e iCARs reguladas con mayor precisión.

"Este estudio proporciona una prueba de principio de que este enfoque puede utilizarse para eliminar selectivamente las células cancerosas", afirma el doctor Shibin Zhou, profesor asociado de oncología y codirector del estudio, y añade que serán necesarios varios años más de pruebas antes de que pueda aplicarse clínicamente.

"Es un proceso largo y complejo para ensamblar y probar completamente todos los componentes".

El nuevo descubrimiento se basa en más de tres décadas de investigación de Kinzler y del codirector del Centro Ludwig, el doctor Bert Vogelstein, que identificaron por primera vez las alteraciones genéticas que contribuyen al desarrollo y crecimiento del cáncer y ahora están desarrollando nuevas formas de utilizar estas alteraciones como dianas terapéuticas.

"En los últimos años ha quedado claro que el sistema inmunitario es una poderosa herramienta contra el cáncer", afirma Kinzler.

Su objetivo ahora, dice, es desarrollar nuevas inmunoterapias que puedan dirigirse a las alteraciones genéticas que distinguen a las células cancerosas de las normales con el fin de extender el beneficio de la inmunoterapia a muchos más pacientes.

Fuente: John Hopkins Medicine