Un estudio dirigido por Ralph Weichselbaum, codirector del Ludwig Chicago, y Yang-Xin Fu, del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, ha demostrado que las bacterias del intestino pueden entorpecer la eficacia de la radioterapia, un tratamiento que reciben aproximadamente la mitad de los pacientes con cáncer.

Sus conclusiones aparecen en el número actual de la revista Journal of Experimental Medicine.

"Nuestro estudio identifica dos familias de bacterias intestinales que interfieren con la radioterapia en ratones y describe el mecanismo por el cual un metabolito que producen -un ácido graso de cadena corta llamado butirato- socava la terapia", dijo Weichselbaum.

Una gran variedad de bacterias comensales habitan en el cuerpo humano, especialmente en el intestino, donde participan en importantes procesos fisiológicos que van desde la digestión hasta la regulación del sistema inmunitario.

Muchos estudios han demostrado que los microbios intestinales también tienen una profunda influencia en las terapias contra el cáncer, sobre todo en las inmunoterapias.

Dado que se sabe que la radiación ionizante activa las respuestas inmunitarias antitumorales, Kaiting Yang, investigadora postdoctoral del laboratorio de Weichselbaum, examinó cómo los antibióticos afectan a los resultados de la radioterapia tumoral.

Estos estudios demostraron que la vancomicina, un antibiótico contra las bacterias grampositivas, una de las dos amplias clases de bacterias, mejoraba las respuestas a la irradiación tumoral en ratones.

La gentamicina, que se dirige a las bacterias gramnegativas, no tuvo ese efecto.

Resultó que la diezma por parte de la vancomicina de dos familias de bacterias intestinales grampositivas -Lachnospiraceae y Ruminococcaceae- fue la que más se relacionó con la mejora de la respuesta.

Otros análisis revelaron que el efecto iba acompañado de una disminución de los niveles de butirato, un metabolito producido por estas bacterias.

Cuando se introdujeron Lachnospiraceae en ratones completamente desprovistos de bacterias, el efecto de la radiación sobre sus tumores disminuyó notablemente y la respuesta amortiguada se correspondió con un aumento sistémico de los niveles de butirato.

La inyección de butirato directamente en los tumores tuvo un efecto similar de amortiguación de la radioterapia.

Como el butirato no protegía directamente a los tumores de la radiación, los investigadores se centraron en la respuesta inmunitaria provocada por la radioterapia.

Sus experimentos revelaron que el butirato interfiere en la activación de las células T citotóxicas (o asesinas), células inmunitarias que se dirigen a las células cancerosas y que se sabe que atacan a los tumores tras la radioterapia.

Estudios anteriores dirigidos por Weichselbaum y Fu demostraron que la irradiación activa una vía de señalización en otra célula inmunitaria, la célula dendrítica, que puede preparar a las células T asesinas para atacar a los tumores.

Esta vía bioquímica, controlada por una proteína denominada STING, aumenta la producción de factores inmunoestimulantes de las células dendríticas, conocidos como interferones de tipo 1 (IFN-I), lo que potencia la activación de las células T asesinas.

Weichselbaum, Fu, Yang y sus colegas muestran en el presente estudio que el butirato inhibe un paso de la cascada de señalización bioquímica que vincula la activación de STING con la producción de IFN-I.

La adición de un IFN-I a los tumores inyectados simultáneamente con butirato restableció los efectos terapéuticos de la radioterapia en los ratones.

Sus hallazgos confirman y se suman a los de un estudio publicado por otros investigadores en el Journal of Clinical Investigation en diciembre de 2019, que también demostró que el butirato compromete la activación de las células T asesinas por parte de las células dendríticas tras la irradiación del tumor.

El estudio actual también tiene cierta relevancia clínica inmediata.

Los investigadores descubrieron que los niveles de otras bacterias beneficiosas (Akkermansia y Lactobacillus) aumentan en el intestino y dentro de los tumores de los ratones tras el tratamiento con vancomicina.

Esto sugiere que el agotamiento del butirato podría no ser el único mecanismo detrás de la mejora observada en las respuestas a la radioterapia: el tratamiento antibiótico también podría afectar al microbioma de otras maneras para apoyar las respuestas inmunes provocadas por la radioterapia.

"Nuestros hallazgos ofrecen pistas para el desarrollo de nuevas estrategias que mejoren la respuesta de los pacientes a la radioterapia", afirma Weichselbaum. "Esto incluye la focalización específica de tipos particulares de bacterias intestinales que producen butirato, una vez que tengamos una mejor comprensión de las diversas formas en que estos microbios interactúan con el sistema inmunológico y las terapias contra el cáncer".

Fuente e imagen: Ludwig Institute for Cancer Research