El análisis de un exhaustivo conjunto de datos sobre las células esenciales para el sistema inmunológico de los mamíferos muestra que nuestra capacidad para luchar contra las enfermedades puede depender más de los ciclos circadianos diarios de lo que se suponía anteriormente.

Las disfunciones en los ritmos circadianos, el proceso que mantiene a nuestros cuerpos en sintonía con los ciclos diurnos/nocturnos, se asocian cada vez más con la diabetes, el cáncer, el Alzheimer y muchas otras enfermedades.

Una investigación publicada hoy en Genome Research muestra que la actividad de los macrófagos -células dentro de nosotros que buscan y destruyen intrusos como las bacterias- puede cronometrar los cambios diarios en sus respuestas a los patógenos y al estrés a través del control circadiano del metabolismo.

En este estudio, Jennifer Hurley, la Profesora Asistente de Desarrollo de Carrera de Ciencias Biológicas del Instituto Politécnico Rensselaer y autora principal de este estudio, y su equipo investigaron cómo los niveles de ARN y proteínas en los macrófagos cambian a lo largo de dos días.

"Hemos demostrado que existe una increíble cantidad de sincronización circadiana del comportamiento de los macrófagos, pero el reloj está cronometrando a los macrófagos de maneras inesperadas", dijo Hurley.

El sistema circadiano está compuesto por un conjunto de proteínas del reloj central que anticipan el ciclo día/noche causando oscilaciones diarias en los niveles de enzimas y hormonas, y afectando en última instancia a los parámetros fisiológicos como la temperatura corporal y la respuesta inmunológica.

Este reloj molecular marca el tiempo a través de un ciclo autorregulado de producción y decadencia de proteínas.

Las proteínas de elementos "positivos" del reloj desencadenan la producción de las proteínas de elementos "negativos", que a su vez bloquean la producción de las proteínas de elementos positivos hasta que las proteínas de elementos negativos decaen, creando así un ciclo de retroalimentación negativa que se produce una vez cada 24 horas.

Las proteínas de elemento positivas también regulan las fluctuaciones de un número sustancial de productos génicos, conocidos como ARN mensajero o ARNm.

Las instrucciones genéticas se transcriben del ADN al ARNm, que luego se utilizan como una receta para ensamblar las proteínas, los componentes funcionales de la célula.

Desde hace mucho tiempo se ha supuesto que los niveles de cada paso posterior podrían predecirse a partir del anterior.

Si ese fuera el caso, el ARNm oscilante se correspondería con los niveles oscilantes de las proteínas celulares y, por lo tanto, si se pudiera rastrear el ARNm, se sabría qué proteínas controlaba el reloj circadiano en la célula.

Sin embargo, esta investigación demostró que este paradigma puede no ser siempre cierto.

El análisis del conjunto de datos de los macrófagos reveló que había un desajuste sustancial entre las proteínas y los ARNm controlados por el reloj circadiano.

Estos datos fueron paralelos a la investigación publicada en Cell Systems en 2018 por el laboratorio Hurley, mostrando que alrededor del 40% de las proteínas oscilantes en el hongo y el sistema modelo circadiano, Neurospora crassa, no tenían el correspondiente ARNm oscilante.

"Pero la escala de la diferencia en los macrófagos realmente nos sorprendió", dijo Hurley. "El ochenta por ciento de las proteínas que oscilan no tienen ARNm oscilante asociado en los macrófagos. Eso significa que realmente nos faltaba cómo el reloj estaba cronometrando la inmunidad."

El equipo de Hurley, en colaboración con el laboratorio de Annie Curtis en el Colegio Real de Cirujanos de Irlanda (RCSI), fue capaz de predecir y luego demostrar que el reloj regulaba el metabolismo para cronometrar las funciones inmunes clave en los macrófagos.

Para ello, los investigadores del RCSI rastrearon las mitocondrias generadoras de energía de los macrófagos, mostrando el ritmo con el que los orgánulos se separan para generar energía y se vuelven a unir en una etapa de reposo.

Luego el laboratorio de Hurley fue capaz de mostrar que el ritmo de los procesos inmunológicos clave fue controlado por los cambios en la producción de energía que resultaron de la división y fusión de las mitocondrias.

"Nuestros datos apuntan a la necesidad de rastrear los ritmos a un nivel completamente nuevo", dijo Curtis, profesor principal de RCSI. "También significa que nuestros cuerpos son cronometrados por nuestros relojes circadianos más de lo que pensábamos."

Este cronometraje circadiano del sistema inmunológico tiene implicaciones para la salud humana, el tratamiento de enfermedades y la eficacia de las vacunas.

Video sobre la investigación de Hurley.

Fuente: Rensselaer Polytechnic Institute