Los científicos del Instituto Wistar han creado un modelo avanzado de ratón con sistema inmunológico humanizado que les permite examinar la resistencia a las terapias de bloqueo del sistema inmunológico en el melanoma.

Ha revelado un papel central para los mastocitos. Estos hallazgos fueron publicados hoy en la revista Nature Communications.

Los inhibidores de los puntos de control revolucionaron las opciones terapéuticas para el melanoma avanzado.

Sin embargo, sólo una fracción de los pacientes responde a este tratamiento y algunos recaen debido a la reaparición de lesiones resistentes a la terapia.

"Para comprender mejor por qué algunos cánceres no responden o se vuelven resistentes a las terapias de punto de control, necesitamos más modelos preclínicos que imiten el entorno inmunológico del tumor humano", dijo el Dr. Rajasekharan Somasundaram, miembro del Centro de Investigación del Melanoma del Instituto Wistar, que es el primer y correspondiente autor del artículo.

Debido a las diferencias críticas entre los sistemas inmunológicos murino y humano, los modelos de ratones no permiten el estudio de los mecanismos inmunológicos que son exclusivamente humanos.

Los modelos de ratones "humanizados" se utilizan ampliamente para imitar el sistema inmunológico humano en los ratones.

El nuevo modelo humanizado de ratón de Wistar se basa en células madre y tejidos humanos trasplantados que han sido diseñados de manera única para producir combinaciones de citoquinas humanas que dan como resultado un sistema modelo más relevante desde el punto de vista fisiológico para evaluar nuevas terapias de inmunooncología y tratamientos eficaces dirigidos al microambiente tumoral.

"Nuestro novedoso modelo de ratón humanizado tiene una mayor duración y nos permitió estudiar las respuestas de tratamiento a las inmunoterapias después del trasplante de un tumor humano", dijo Somasundaram, quien formó parte de un equipo de Wistar dirigido por Meenhard Herlyn, D.V.M., D.Sc., profesor del Centro de Cáncer del Instituto Wistar, director del Centro de Investigación del Melanoma del Instituto Wistar y coautor principal del estudio.

Los investigadores trasplantaron líneas celulares de melanoma metastásico humano a su modelo de ratón humanizado y las trataron con una terapia de anticuerpos anti-PD-1.

Estudiando la infiltración de células inmunes en los tumores, Somasundaram y sus colegas observaron una abundancia de mastocitos infiltrados en los tumores tratados con anti-PD-1.

Los mastocitos son una célula inmune que se encuentra en todo el cuerpo, especialmente en la piel y las mucosas, donde sirven como primera línea de defensa contra los patógenos.

En muestras de pacientes con melanoma que recibían terapias de puntos de control inmunológico, el equipo observó la misma mayor abundancia de mastocitos en tumores que no respondían.

Los autores demostraron que la combinación de la terapia anti-PD-1 con inhibidores de moléculas pequeñas capaces de agotar los mastocitos provocó una regresión completa de los tumores en los ratones y una supervivencia prolongada en comparación con los ratones que recibieron cualquiera de los dos tratamientos.

Es importante señalar que los ratones que alcanzaron la remisión no mostraron ningún signo de recurrencia durante cuatro semanas después de la suspensión del tratamiento y desarrollaron una respuesta de células T de memoria contra los tumores de melanoma.

"Nuestros resultados sugieren que los mastocitos están asociados con la resistencia a la terapia anti-PD-1, y que el agotamiento de los mastocitos es beneficioso para las respuestas inmunológicas de la terapia de punto de control", dijo Herlyn.

"Esto justifica que se siga investigando el desarrollo de nuevos enfoques de inmunoterapia combinada con inhibidores de moléculas pequeñas para el tratamiento de pacientes con melanoma".

Fuente: THE WISTAR INSTITUTE