El análisis proteogénico puede ofrecer una nueva perspectiva para emparejar a los pacientes de cáncer con una terapia efectiva para su cáncer en particular.

Un nuevo estudio identifica tres subtipos moleculares en el carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello (HNSCC) que podrían utilizarse para determinar mejor el tratamiento adecuado.

La investigación dirigida por el Colegio de Medicina Baylor, la Universidad Johns Hopkins y el Consorcio de Análisis Clínico Proteómico de Tumores del Instituto Nacional del Cáncer (CPTAC) se publica en la revista Cancer Cell.

Los investigadores hicieron un perfil de las proteínas, los fosfonitos y las vías de señalización en 108 tumores HNSCC negativos al virus del papiloma humano, a fin de comprender cómo las aberraciones genéticas impulsan el comportamiento de los tumores y la respuesta a las terapias.

En la actualidad, hay unas pocas terapias aprobadas por la FDA para el CCHNP, incluido un inhibidor del anticuerpo monoclonal del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y dos inhibidores del PD-1, pero las tasas de respuesta son moderadas.

En este estudio, los investigadores se propusieron averiguar por qué ciertos pacientes responden a determinados tratamientos para que el paciente se adapte mejor a un curso de tratamiento adecuado.

"Encontramos tres subtipos de carcinoma de células escamosas en la cabeza y el cuello, y cada subtipo puede ser un buen candidato para un tipo diferente de terapia: inhibidores del EGFR, inhibidores del CDK o inmunoterapia", dijo el Dr. Bing Zhang, contacto principal del estudio y profesor del Centro de Senos Lester y Sue Smith y del Departamento de Genética Molecular y Humana de Baylor.

"También identificamos biomarcadores candidatos que podrían utilizarse para emparejar a los pacientes con terapias efectivas o ensayos clínicos".

Encontrar biomarcadores efectivos

Un hallazgo importante fue la combinación de los pacientes con HNSCC con los inhibidores de EGFR mAb.

El cetuximab, un medicamento EGFR mAb, fue aprobado por la FDA en 2006 como la primera terapia dirigida al HNSCC, sin embargo la tasa de éxito de este tratamiento es baja.

Además, la amplificación o sobreexpresión del EGFR no puede predecir la respuesta a las mAbs del EGFR.

En este estudio, los investigadores encontraron que los ligandos del EGFR, en lugar del EGFR mismo, actúan como el factor limitante para la activación de la vía del EGFR.

Cuando el ligando está bajo, la vía de bajada no se activará, incluso si la proteína EGFR está altamente sobreexpresada.

"Propusimos que el ligando EGFR se utilizara como biomarcador, en lugar de la amplificación o sobreexpresión del EGFR, para ayudar a seleccionar a los pacientes para el tratamiento de anticuerpos monoclonales del EGFR", dijo Zhang, miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan, becario del Instituto de Prevención e Investigación del Cáncer de Texas (CPRIT) y becario McNair en Baylor.

"Los tumores con alta amplificación del EGFR no tienen necesariamente altos niveles de ligandos de EGFR, lo que puede subyacer a su falta de respuesta a la terapia de mAb del EGFR". El equipo confirmó esta hipótesis analizando los datos previamente publicados de modelos de xenoinjertos derivados de pacientes y un ensayo clínico.

Además, haciendo un seguimiento de un supresor tumoral clave conocido como Rb (retinoblastoma), el equipo de investigación identificó un sorprendente hallazgo que sugiere que el estado de fosforilación de Rb podría ser potencialmente un mejor indicador de la respuesta de un paciente al tratamiento con inhibidores de CDK4/6.

El estudio demostró que las numerosas mutaciones de los genes que regulan la actividad de CDK4/6 no eran necesarias ni suficientes para la activación de CDK4/6.

El equipo descubrió que la mejor manera de medir la actividad de CDK4 era mediante mediciones de la fosforilación de Rb, identificando así una posible medida para la selección de pacientes en los ensayos clínicos de inhibidores de CDK.

Perspectivas de la inmunoterapia

El equipo de investigación también encontró importantes conocimientos sobre la eficacia de la inmunoterapia.

Los inhibidores de la PD-1 apuntan a la interacción entre los puntos de control inmunológicos PD-1 y PD-L1, pero las tasas de éxito de la inmunoterapia son bajas, incluso cuando la expresión de PD-L1 se utiliza para la selección de pacientes.

Los investigadores examinaron los tumores con una alta expresión de PD-L1 y encontraron que cuando un tumor expresa PD-L1 en exceso, también regula de forma ascendente otros puntos de control inmunológicos, permitiendo así el crecimiento del tumor a pesar del uso de los inhibidores de PD-1.

Esta observación sugiere que los tumores activados por PD-1 y PD-L1 con ambientes inmunológicos calientes pueden requerir múltiples tipos de inmunoterapia, que se dirigen a diferentes proteínas de puntos de control inmunológico, para ser eficaces.

Por el contrario, los tumores con entornos inmunológicos fríos no son buenos objetivos para la inmunoterapia.

El examen de la forma en que un tumor se convierte en un tumor inmune frío demostró que el problema se debe a un fallo en su vía de presentación de antígenos, en la que se eliminaron múltiples componentes genéticos clave de la vía de presentación de antígenos.

Como resultado, aunque los antígenos del tumor se expresan, el sistema inmunológico no es capaz de reconocerlos en la superficie de la célula y, por lo tanto, no puede activar el sistema de defensa del cuerpo contra el tumor.

Estas eliminaciones tienen el potencial de ser objetivos efectivos para futuras terapias.

"Este estudio amplía nuestra comprensión biológica de los CCMNS negativos al VPH y genera hipótesis terapéuticas que pueden servir de base para futuros estudios y ensayos clínicos hacia un tratamiento de medicina de precisión guiado molecularmente de este agresivo tipo de cáncer", dijo el Dr. Daniel W. Chan, autor co-correspondiente del estudio, profesor de patología y oncología, y director del Centro de Descubrimiento y Traducción de Biomarcadores de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

Fuente: BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE