Los científicos del Instituto de Cáncer Dana-Farber y del Centro General de Cáncer de Massachusetts han creado interruptores moleculares de encendido y apagado para regular la actividad de las células T de la CAR, una potente forma de inmunoterapia celular que ha tenido un éxito espectacular en el tratamiento de algunos cánceres avanzados, pero que presentan un riesgo significativo de efectos secundarios tóxicos.

Las células CAR T son células inmunes modificadas genéticamente para reconocer y atacar las células tumorales.

Una vez administradas, estas "drogas vivas" proliferan y matan a las células tumorales durante semanas o meses, causando en algunos casos reacciones inflamatorias que ponen en peligro la vida y que son difíciles de controlar. De este modo, las células T del CAR no se parecen a las formas más establecidas de terapia contra el cáncer - por ejemplo, la quimioterapia o la radioterapia - cuya dosis puede ajustarse con precisión a lo largo del tiempo.

Los científicos informaron en Science Translational Medicine sobre el desarrollo de células CAR T conmutables que pueden ser activadas o desactivadas mediante la administración de un fármaco contra el cáncer de uso común, la lenalidomida.

En el laboratorio, los investigadores diseñaron células CAR T apagables que podían ser apagadas rápidamente y de forma reversible administrando el fármaco, después de lo cual las células CAR T recuperaron su actividad antitumoral. Por separado, los investigadores también informaron sobre células CAR T con interruptor de encendido que sólo mataron a las células tumorales durante el tratamiento con lenalidomida.

En el futuro, las terapias de células intercambiables podrían permitir a los pacientes con sus médicos tomar una píldora -o no- para ajustar la cantidad de actividad de las células CAR T de un día para otro, con la esperanza de reducir los efectos secundarios tóxicos.

"Desde el principio, nuestro objetivo fue construir terapias contra el cáncer que sean menos duras para las personas. Habiendo construido estos interruptores usando secuencias genéticas humanas y un medicamento aprobado por la FDA, estamos entusiasmados por el potencial de traducir esta investigación al uso clínico", dijo Max Jan, MD, PhD, primer autor del informe. Está afiliado a los laboratorios de Benjamin Ebert, MD, PhD, y Marcela Maus, MD, PhD, los autores principales del informe. Entre otros autores se encuentran investigadores del Instituto Broad del MIT y de Harvard, y de la Facultad de Medicina de Harvard.

Las células T CAR se crean recogiendo células T inmunes del paciente y reprogramándolas en el laboratorio para producir una molécula receptora finamente afinada, denominada CAR (por el nombre de receptor de antígeno quimérico), que reconoce una proteína distintiva en la superficie de las células cancerosas del paciente.

Las células T de la CAR, después de ser diseñadas en el laboratorio y devueltas al paciente, circulan por el cuerpo y se unen a la proteína de la superficie distintiva que han sido diseñadas para reconocer. Esta unión estimula un ataque inmunológico, la destrucción de las células cancerosas y la proliferación de las células T del CAR.

Sin embargo, un inconveniente es que la proliferación incontrolada de las células T del CAR a veces desencadena el síndrome de liberación de citoquinas (SRC), la liberación de señales que causan inflamación en todo el cuerpo y que pueden causar toxicidades que van desde una fiebre leve hasta una insuficiencia orgánica que pone en peligro la vida.

El tratamiento actual de estas reacciones tóxicas se basa en el apoyo de la unidad de cuidados intensivos y en medicamentos que incluyen corticoides inmunosupresores, mientras que muchos investigadores están tratando de desarrollar métodos de control de la actividad de las células T de la CAR para prevenir estos efectos secundarios tóxicos.

"Las células CAR T pueden ser terapias fantásticamente efectivas, pero también pueden tener toxicidades graves y pueden causar una morbilidad y mortalidad significativas", dijo Ebert, quien es Presidente de Oncología Médica en Dana-Farber. "Actualmente son difíciles de controlar una vez que se administran al paciente".

La terapia de células T del CAR ha tenido más éxito en los cánceres de la sangre. Tres agentes CAR T han sido aprobados: Kymriah para niños y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda (ALL) precursora de células B, tanto Kymriah como Yescarta para el tratamiento de adultos con linfoma difuso de células B grandes y Tecartus para adultos con linfoma de células del manto.

Los científicos están investigando una serie de enfoques diferentes con el fin de ampliar el alcance de las terapias de la LCA T a otros cánceres de la sangre y a los tumores sólidos, si es posible superar una serie de obstáculos, incluido el problema de la toxicidad del tratamiento.

Para crear los sistemas de encendido y apagado de las células CAR T, los científicos utilizaron una técnica relativamente nueva conocida como degradación dirigida de proteínas.

Fuente: Dana-Farber Cancer Institute