Desde que se introdujeron en Alemania las colonoscopias para la detección temprana del cáncer, el número de diagnósticos de cáncer avanzado cada año ha disminuido, ya que las lesiones precancerosas pueden ahora detectarse y eliminarse inmediatamente como parte del examen.

Como resultado, la tasa de mortalidad por cáncer de colon también ha disminuido: un 26% en las mujeres y un 21% en los hombres.

No obstante, sigue siendo el cuarto cáncer más mortal en el mundo occidental - justo detrás del cáncer de pulmón, próstata y mama.

Esto se debe a que los tumores de crecimiento lento sólo se notan en las etapas avanzadas de la enfermedad y, por lo tanto, a menudo se diagnostican demasiado tarde. La tasa de supervivencia del cáncer colorrectal avanzado es de sólo el cinco por ciento.

"Las opciones de tratamiento son muy limitadas, entre otras cosas porque el cáncer puede reaparecer incluso después de una quimioterapia exitosa", explica Johanna Grinat, autora principal del estudio y estudiante de doctorado en el Laboratorio de Transducción de Señales en el Desarrollo y el Cáncer.

"El cáncer recurrente es a menudo más agresivo que el tumor original, el cual se cree que es causado por las células madre del cáncer. Así que echamos un vistazo más de cerca a estas células".

El interruptor molecular encontrado en las células madre del cáncer

Los investigadores dirigidos por el profesor Walter Birchmeier identificaron la Mll1, una proteína que regula los genes de las células madre en los ratones y en las células cancerígenas del colon humano.

En los ratones, el equipo fue capaz de desencadenar genéticamente la formación de tumores intestinales.

Sin embargo, si los ratones carecían del gen de Mll1, no se podían inducir tumores.

Y esto parece ser el caso en los humanos también: Los cultivos de células de cáncer de colon que los científicos enriquecieron con células madre cancerígenas perdieron algunas de sus propiedades y se comportaron de forma menos agresiva cuando se bloqueó Mll1.

Junto con el profesor Eduard Batlle y bioinformáticos del IRB en Barcelona, el grupo MDC utilizó datos clínicos para demostrar que los pacientes con cáncer de colon cuyos tumores tienen una gran cantidad de esta proteína tienen peor pronóstico que los pacientes con tumores que contienen poca Mll1.

Mll1 es una enzima que se asienta en el ADN y controla la expresión de ciertos genes "epigenéticamente", según los investigadores.

"Lo hace principalmente en las células madre del cáncer, donde la vía de señalización Wnt está fuertemente activada", explica Grinat.

"Esto significa que, al desactivarla, podemos tratar específicamente las células madre del cáncer."

La vía de señalización Wnt regula la auto-renovación y la división de las células madre.

Si se producen mutaciones que desencadenan una cascada de señalización Wnt más activa, las células madre afectadas se vuelven más resistentes que las células madre sanas.

Entonces se multiplican de forma incontrolada y forman tumores. Aunque la quimioterapia ralentiza la división celular, también puede aumentar la presión de selección sobre las células madre cancerosas: "Se vuelven resistentes al tratamiento y forman nuevos tumores que, debido a la mutación, crecen más rápidamente y son aún más agresivos", dice el Dr. Julian Heuberger.

Por eso es tan importante, explica, comprender los mecanismos de regulación de las células madre del cáncer en particular.

El investigador posdoctoral es también autor principal y jefe del estudio y trabaja ahora en la División de Hepatología y Gastroenterología del Departamento Médico de la Charité - Universitätsmedizin Berlin.

"Con Mll1", añade, "hemos encontrado un interruptor molecular que controla principalmente la auto-renovación y la división de las células madre del cáncer en el cáncer de colon"

Esperanza y terapias más efectivas

No es posible "eliminar" genéticamente un gen, como hicieron los científicos con los ratones, en los humanos.

En los ratones, la formación de células madre cancerígenas puede seguirse a lo largo del tiempo y siempre hay suficientes células madre disponibles para los experimentos.

Sin embargo, el MII1 podría ser bloqueado con una droga química.

Ya se han desarrollado pequeñas moléculas para esta investigación, por ejemplo, los inhibidores MI-2 y MM-401, que se unen a los complejos esenciales del Mll1 y por lo tanto inactivan su función.

"Comprender la forma en que funcionan estas moléculas nos permitirá desarrollar y probar estos y otros inhibidores del Mll1 aún más efectivos clínicamente", dice Birchmeier, que es el último autor del estudio.

Las células madre saludables en el intestino aparentemente no se bloquean en el proceso.

"Pudimos utilizar otro sistema en ratones, las células cancerosas de las glándulas salivales, para demostrar que el Mll1 sólo afecta a las células cancerosas y no a las células madre sanas", dice Birchmeier.

Esto también da esperanzas para el tratamiento de otros tipos de cáncer, ya que los modelos animales han demostrado que los tumores de cabeza y cuello tienen el mismo talón de Aquiles.

"Sobre la base de nuestros estudios con ratones, se están realizando actualmente ensayos clínicos en el Hospital Universitario de Düsseldorf para evaluar el uso de los inhibidores de Mll1 en el tratamiento de los tumores de cabeza y cuello".

Si tienen éxito, los pacientes con cáncer de colon podrían ser tratados en el futuro tanto con quimioterapia como con inhibidores de Mll1, es decir, con terapias que impiden específicamente las células madre del cáncer. Esto aumenta las posibilidades de éxito del tratamiento, incluso en el caso de un cáncer de colon avanzado.

Fuente: MAX DELBRÜCK CENTER FOR MOLECULAR MEDICINE IN THE HELMHOLTZ ASSOCIATION