Los científicos saben desde hace mucho tiempo que las terapias que se dirigen a la vía del MAPK que conduce al cáncer sólo son eficaces en un puñado de cánceres con mutaciones específicas en un gen del cáncer llamado BRAF, y estos cánceres que inicialmente responden a la terapia a menudo terminan desarrollando resistencia al tratamiento, lo que resulta en una recaída para muchos pacientes.

Ahora, los científicos del Centro de Cáncer Integral Jonsson de la UCLA describen una nueva terapia de combinación que suprime la vía del MAPK al mantener las proteínas cancerígenas en un agarre mortal.

Esta combinación de dos pequeñas moléculas tiene el potencial de tratar no sólo el melanoma mutado BRAF sino también otros subtipos agresivos de cánceres, incluyendo el melanoma, cáncer de pulmón, páncreas y colon que albergan mutaciones comunes en los genes de cáncer llamados RAS o NF1.

El estudio preclínico, publicado hoy en Cancer Discovery, una revista de la Asociación Americana de Investigación sobre el Cáncer, determinó que un inhibidor de la RAF de segunda generación (RAFi tipo II) en combinación con un inhibidor de la MEK estándar (MEKi) podría ser eficaz en el tratamiento de los cánceres con estas mutaciones y también podría ayudar a superar la resistencia adquirida al tratamiento estándar actual que se dirige a mutaciones BRAF específicas.

"La idea detrás de este estudio fue desarrollar un tratamiento combinado que ayude a las personas con cánceres letales comunes al provocar respuestas antitumorales duraderas", dijo el autor principal Roger Lo, MD, PhD, profesor de medicina en la Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA y miembro del Centro Integral de Cáncer Jonsson de la UCLA.

"En este momento, los inhibidores de la MEK por sí mismos proporcionan beneficios clínicos limitados, y la actual terapia de combinación dirigida a la vía MAPK puede ayudar sólo a ciertos pacientes con cánceres que albergan mutaciones específicas del BRAF".

Para probar la eficacia de la combinación experimental, los investigadores utilizaron modelos derivados de pacientes de melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de páncreas y cáncer de colon, así como tumores de ratón que imitan estos cánceres humanos.

El equipo evaluó la forma en que la combinación de RAFi tipo II más MEKi impacta en la vía del MAPK dentro de las células cancerosas y en las células inmunes o células T del cuerpo que luchan contra el cáncer a lo largo del tiempo, con el fin de lograr una respuesta a largo plazo mediante la supresión de los clones resistentes a los medicamentos.

La combinación de la siguiente generación funciona mediante dos mecanismos únicos que pueden suprimir los clones resistentes a las drogas.

Primero, las dos pequeñas moléculas bloquean las proteínas RAF y MEK en la vía de señalización de la MAPK en un complejo estrecho, lo cual es inusual.

Normalmente, las moléculas de esta vía se tocan y se van para disparar señales que promueven el crecimiento.

Mantener estas moléculas unidas permite a los fármacos bloquear de forma efectiva y duradera la vía del MAPK.

"Es bastante notable que dos drogas hayan sido capaces de unirse a cada una de las dos proteínas y secuestrarlas para evitar la propagación de señales dentro de las células cancerosas", dijo el co-autor principal Gatien Moriceau, PhD, profesor adjunto asistente en la Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA.

En segundo lugar, la combinación evitó el desgaste de las células T asesinas dentro del tumor y promovió la expansión clonal de las células T, que es un importante mecanismo inmunológico que permitirá que las inmunoterapias, como la anti-PD-1/L1, ataquen eficazmente los tumores cuando se combinen con una terapia dirigida al MAPK".

"La combinación conserva inesperadamente las células T asesinas en el interior de los tumores, lo que les permite cazar los clones de tumores resistentes a los medicamentos", dijo Moriceau.

"Este impacto favorable en las células T prepara el camino para combinar las terapias dirigidas por MAPK con la terapia de control inmunológico anti-PD-1/L1".

La combinación de RAFi tipo II más MEKi se está probando actualmente en ensayos clínicos tanto en el melanoma como en otros cánceres sólidos como el cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Fuente: UNIVERSITY OF CALIFORNIA - LOS ANGELES HEALTH SCIENCES