Una de las características del Glioblastoma (GBM), el tipo más agresivo de cáncer cerebral, es su alta capacidad de invasión, que lleva a su expansión en el tejido cerebral normal.

Las células del GBM se insinúan en el espacio intersticial del tejido neural y migran a lo largo de los vasos sanguíneos a lugares más distantes donde luego hacen metástasis.

Por lo tanto, las células cancerosas "vagabundas" pueden escapar a la resección quirúrgica, la radio y la quimioterapia, lo que explica el éxito limitado de los enfoques de tratamiento actuales y el mal pronóstico del paciente observado.

Por lo tanto, en la oncología actual es prioritario contar con nuevas dianas moleculares que regulen la invasión y que se puedan aprovechar durante el desarrollo de los medicamentos.

"En este contexto, tratamos de dilucidar los genes responsables de la invasión de GBM y las moléculas específicas que los 'encienden'", dice la Prof. Simone Niclou, Directora del Departamento de Oncología del LIH y autora correspondiente de la publicación.

El equipo de investigación aprovechó la interferencia de ARN - una técnica comúnmente utilizada para descubrir la función de un gen y su contribución a las características celulares observadas - para silenciar y desactivar progresivamente todo el conjunto de genes de las células GBM altamente invasivas de los pacientes y observar las consecuencias sobre la capacidad de la célula para invadir tejidos sanos.

Centrándose en las células que mostraron una menor invasividad tras la interferencia del ARN, los científicos llevaron a cabo la secuenciación y el análisis bioinformático para caracterizar los nuevos genes asociados a la infiltración.

Encontraron un conjunto de 17 genes candidatos esenciales para la invasión, incluido el factor estimulante de colonias 1 (CSF1), una pequeña proteína que se sabe que está implicada en la invasión y la metástasis.

Esta selección se redujo aún más analizando su expresión en células GBM no invasivas (NI), poco invasivas (LI) y altamente invasivas (HI), tanto in vitro como cuando se implantan en cerebros de ratones in vivo.

El gen que codifica la proteína 3 del dedo de zinc del tipo AN1 (ZFAND3) mostró una expresión significativamente mayor en las células HI en comparación con las NI y LI, tanto in vitro como in vivo, siendo las cantidades de proteína ZFAND3 producidas consecuentemente mayores en las células HI localizadas en la periferia de los tumores.

"Cuando desactivamos el gen ZFAND3 en las células GBM altamente invasivas, observamos que la colonización del tejido sano se veía significativamente afectada, lo que indica que la ZFAND3 desempeña un papel clave en la promoción de la invasión de las GBM", explica la Dra. Anne Schuster, primera autora de la publicación.

"De manera similar, cuando sobreexpresamos el gen ZFAND3 en las células GBM no invasivas de los ratones, notamos que el tumor perdió el patrón de crecimiento circunscrito típico de las células NI de control y que el número de células que escapan del tumor primario aumentó considerablemente, confirmando aún más que la expresión de la ZFAND3 confiere potencial de invasión a las células GBM incluso si inicialmente no eran invasivas", añade Eliane Klein, segunda autora del estudio.

El equipo fue un paso más allá y trató de desentrañar el mecanismo detrás de la capacidad de la ZFAND3 para inducir la infiltración.

Observaron que la ZFAND3 estaba predominantemente localizada en el núcleo de las células invasoras y que esta característica era necesaria para mantener su capacidad de invasión, sugiriendo que la ZFAND3 puede actuar directamente en el núcleo para regular la activación de genes específicos. De hecho, tras la inhibición genética del gen ZFAND3, se encontró que una serie de genes relacionados con la invasión asociados con la adhesión y migración celular, incluidos COL6A2, EGFR, FN1, NRCAM y NRP1, a su vez también estaban regulados a la baja.

Además, los investigadores vieron que la proteína ZFAND3 se une al promotor de estos genes e interactúa con varias proteínas nucleares, incluyendo PUF60, Pontin y Treacle.

Los autores proponen que la ZFAND3 forma un complejo de proteínas que activa la transcripción de genes, dando lugar al comportamiento de penetración que caracteriza a las células GBM altamente invasivas.

"En esencia, nuestro trabajo ha hecho avanzar a la ZFAND3 como un novedoso regulador clave involucrado en la malignidad de la GBM, proporcionando así un nuevo mecanismo molecular contra el cual se pueden dirigir los futuros fármacos", concluye el profesor Niclou.

Fuente: LUXEMBOURG INSTITUTE OF HEALTH