Las aberraciones de CD58 limitan las respuestas duraderas a la CAR CD19 en los pacientes con linfoma de células B grandes tratados con Axicabtagene Ciloleucel, pero pueden superarse mediante una novedosa ingeniería de CAR

Aunque el axi-cel de la inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del linfoma de células B grandes, no funciona para todo el mundo.

En un nuevo estudio, los investigadores descubrieron una probable explicación de por qué alrededor de un cuarto de los pacientes no responden bien a esta terapia.

Los investigadores utilizaron esta información para crear una versión modificada del tratamiento que puede superar el problema y hacer que la terapia sea eficaz para más pacientes.

Axi-cel logra una respuesta completa y duradera en alrededor del 40-50% de los pacientes tratados.

El tratamiento implica la eliminación de las células T de un paciente y su ingeniería para expresar un determinado receptor.

Estas células manipuladas, llamadas células T CAR, se reinfunden en el paciente, donde utilizan el receptor para buscar y destruir las células cancerosas.

El nuevo estudio se centra en el papel de una proteína llamada CD58 en este proceso.

Analizando muestras genéticas de 51 pacientes tratados con axi-cel, los investigadores descubrieron que los tumores de alrededor del 25% de los pacientes carecían de una versión completamente funcional de esta proteína.

En todos estos pacientes menos uno, la terapia no tuvo un efecto duradero.

Los investigadores crearon entonces un modelo de ratón que carecía de CD58 y probaron tres terapias diferentes de CAR-T en los ratones.

Ninguna funcionó.

Probando más a fondo los mecanismos biológicos, los investigadores determinaron que el CD58 ayuda a activar las células T manipuladas y asiste en el proceso de matar las células cancerosas.

Sin una proteína CD58 funcional, las células T CAR son menos efectivas.

Para superar este problema, los investigadores alteraron el proceso de ingeniería agregando otra proteína, llamada CD2, para cumplir el papel de CD58.

Los experimentos en ratones sugieren que estas células T CAR modificadas son capaces de funcionar bien sin la presencia de CD58.

Los investigadores dijeron que creen que el enfoque podría conducir a ensayos clínicos en los próximos uno o dos años.

Si tiene éxito, el tratamiento modificado podría ampliar significativamente el grupo de pacientes que probablemente se beneficien de la terapia axi-cel.

"Lograr un aumento del 20-25% en la tasa de respuesta completa realmente traería curas a un gran número de pacientes adicionales", dijo el autor principal del estudio Robbie G. Majzner, MD, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford.

"En última instancia, podríamos potencialmente examinar a los pacientes para el estado de CD58 y proporcionar un enfoque más preciso a esta terapia".

Además de conducir a una terapia de próxima generación para el linfoma de células B de gran tamaño, el trabajo podría tener relevancia para la investigación de la inmunoterapia de manera más amplia.

"CD58 es un biomarcador emergente", dijo el Dr. Majzner. "Dotar a la inmunoterapia con la capacidad de evitar la pérdida de CD58 puede ser importante también para otros cánceres".

El Dr. Robbie G. Majzner, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, presentará este estudio en una presentación oral el lunes 7 de diciembre a las 7:30 a.m. hora del Pacífico en la plataforma virtual de la reunión anual de ASH.

Fuente: ASH