El laberinto de vasos sanguíneos desordenados en el microambiente tumoral sigue siendo uno de los bloqueos más difíciles para que las terapias celulares puedan penetrar y tratar los tumores sólidos.

Ahora, en un nuevo estudio publicado hoy en línea en Nature Cancer, los investigadores de Penn Medicine descubrieron que la combinación de la terapia de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) con un fármaco inhibidor de la PAK4 permitió que las células manipuladas se abrieran paso y atacaran el tumor, lo que condujo a una mejora significativa de la supervivencia en los ratones.

Los investigadores descubrieron en experimentos de laboratorio que la vascularización en los tumores sólidos es impulsada por la reprogramación genética de las células endoteliales del tumor -que recubren las paredes de los vasos sanguíneos- causada por una enzima conocida como PAK4.

Eliminar esa enzima redujo la vascularización anormal del tumor y mejoró la infiltración de células T y las inmunoterapias de células T CAR en modelos de ratones con glioblastoma (GBM), encontró el equipo de Penn.

El GBM, el tipo más común y agresivo de cáncer cerebral diagnosticado en más de 22.000 estadounidenses cada año, es conocido por su prominente y anormal vascularidad y por ser inmunológicamente "frío".

"La respuesta de los pacientes con GBM a las terapias de células T CAR es universalmente pobre porque las células T CAR tienen un problema para entrar en el tumor", dijo el autor principal Yi Fan, PhD, profesor asociado de Oncología de Radiación en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.

"Nuestro estudio muestra que apagar esta reprogramación genética de células endoteliales con un inhibidor PAK4 puede ayudar a abrir la puerta para que tanto las células T como las células T manipuladas lleguen al tumor para hacer su trabajo".

En primer lugar, el equipo realizó un análisis de detección de más de 500 quinasas, o enzimas, que regulan la activación de los vasos sanguíneos en las células endoteliales humanas de los pacientes con GBM.

Descubrieron que la PAK4, que anteriormente se había demostrado que era un impulsor del crecimiento de los tumores sólidos, era la culpable.

Al eliminar esa enzima en las células endoteliales de GBM con un fármaco, encontraron, restauraron la expresión de las proteínas de adhesión que son importantes para el reclutamiento de células inmunes y estimularon la infiltración de células T en los tumores.

En particular, el derribo de la PAK4 cambió la morfología de las células endoteliales, que pasaron de tener un aspecto en forma de huso a un característico empedrado en la GBM, lo que indica una formación menos caótica de los vasos sanguíneos. En otras palabras, "normalizó" el microambiente.

A continuación, en un modelo de ratón GBM, encontraron que la inhibición de la PAK4 redujo las anormalidades vasculares, mejoró la infiltración de células T e inhibió el crecimiento de tumores en los ratones.

Aproximadamente el 80 por ciento de los ratones PAK4 knockout sobrevivieron durante al menos 60 días después de terminado el experimento, mientras que todos los ratones de tipo salvaje murieron dentro de los 40 días posteriores a la implantación del tumor.

Otro experimento con una terapia celular CAR T dirigida por EGFRvIII y un inhibidor de PAK4 mostró una reducción de casi el 80 por ciento en el crecimiento del tumor en comparación con los ratones que sólo recibieron la terapia CAR T cinco días después de la infusión.

Cabe destacar que casi el 40 por ciento de los ratones del grupo de terapia combinada sobrevivió aún cuando todos los ratones de los otros grupos habían muerto 33 días después de la implantación del tumor.

Apuntar a la PAK4 puede proporcionar una oportunidad única para reacondicionar el microambiente tumoral, así como una oportunidad muy necesaria para mejorar la inmunoterapia del cáncer basada en células T para los tumores sólidos, dijeron los autores.

Los hallazgos también respaldan la idea de que la normalización de los vasos sanguíneos mediante la inhibición de la PAK4 puede mejorar la administración de fármacos y reducir la privación de oxígeno conocida como hipoxia, lo que conduce a mejores respuestas tumorales a la terapia dirigida, la radiación y la quimioterapia.

"Hasta donde sabemos, somos los primeros en mostrar cómo podemos reprogramar todo el microambiente vascular con un inhibidor de la PAK4 y promover la terapia celular,"

Fan dijo. "Es importante que esto no se limite sólo a los tumores cerebrales, sino que potencialmente podría utilizarse para todos los tipos, incluyendo los de mama, páncreas y otros, porque la anormalidad vascular es una característica común para casi todos los tumores sólidos".

Fuente: UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA SCHOOL OF MEDICINE