Encontrar medicamentos que puedan matar las células cancerígenas dejando el tejido normal intacto es el Santo Grial de la investigación oncológica.

En dos nuevos trabajos, los científicos de la UC San Francisco y de la Universidad de Princeton presentan estrategias complementarias para resolver este problema con terapias celulares "inteligentes", es decir, medicamentos vivos que permanecen inertes a menos que sean activados por combinaciones de proteínas que sólo aparecen juntas en las células cancerosas.

Los aspectos biológicos de este enfoque general han sido explorados durante varios años en el laboratorio del Dr. Wendell Lim y sus colegas de la Iniciativa de Diseño Celular de la UCSF y del Centro de Inmunología Sintética del Instituto Nacional del Cáncer.

Pero el nuevo trabajo añade una nueva y poderosa dimensión a este trabajo al combinar la ingeniería celular terapéutica de vanguardia con métodos computacionales avanzados.

Para un trabajo, publicado el 23 de septiembre de 2020 en Cell Systems, los miembros del laboratorio de Lim unieron fuerzas con el grupo de investigación de la científica informática Olga G. Troyanskaya, PhD, del Instituto Lewis-Sigler de Princeton para la Genómica Integrativa y el Instituto Flatiron de la Fundación Simons.

Utilizando un enfoque de aprendizaje automático, el equipo analizó bases de datos masivas de miles de proteínas encontradas tanto en células cancerígenas como normales.

Luego peinaron millones de posibles combinaciones de proteínas para armar un catálogo de combinaciones que pudieran usarse para apuntar con precisión sólo a las células cancerígenas, dejando en paz a las normales.

En otro artículo, publicado en Science el 27 de noviembre de 2020, Lim y sus colegas mostraron entonces cómo estos datos de proteínas derivadas computacionalmente podían ser utilizados para impulsar el diseño de terapias celulares efectivas y altamente selectivas para el cáncer.

"Actualmente, la mayoría de los tratamientos contra el cáncer, incluyendo las terapias celulares, se les dice que 'bloqueen esto' o 'maten esto'", dijo Lim, también profesor y presidente de farmacología celular y molecular y miembro del Centro Integral de Cáncer de la Familia Helen Diller de la UCSF.

"Queremos aumentar el matiz y la sofisticación de las decisiones que toma una célula terapéutica".

En la última década, las células T de los receptores de antígenos quiméricos (RCA) han estado en el centro de atención como una forma poderosa de tratar el cáncer.

En la terapia de células T CAR, las células del sistema inmunológico se toman de la sangre de un paciente y se manipulan en el laboratorio para expresar un receptor específico que reconocerá un marcador o antígeno muy particular en las células cancerosas.

Si bien los científicos han demostrado que las células T de la CAR pueden ser bastante eficaces, y a veces curativas, en cánceres de la sangre como la leucemia y el linfoma, hasta ahora el método no ha funcionado bien en tumores sólidos, como los cánceres de mama, pulmón o hígado.

Las células de estos cánceres sólidos suelen compartir antígenos con las células normales que se encuentran en otros tejidos, lo que plantea el riesgo de que las células T de la CAR puedan tener efectos fuera del objetivo al dirigirse a órganos sanos. Además, los tumores sólidos también suelen crear microambientes supresores que limitan la eficacia de las células T de la CAR.

Para Lim, las células son similares a las computadoras moleculares que pueden sentir su entorno y luego integrar esa información para tomar decisiones.

Dado que los tumores sólidos son más complejos que los cánceres de sangre, "hay que hacer un producto más complejo" para combatirlos, dijo.

En el estudio de Sistemas Celulares -dirigido por Ruth Dannenfelser, PhD, una ex-estudiante graduada del equipo de Troyanskaya en Princeton, y Gregory Allen, MD, PhD, un becario clínico en el laboratorio de Lim- los investigadores exploraron las bases de datos públicas para examinar el perfil de expresión genética de más de 2.300 genes en células normales y tumorales para ver qué antígenos podrían ayudar a discriminar uno de otro.

Los investigadores utilizaron técnicas de aprendizaje automático para obtener los posibles resultados y ver qué antígenos se agrupaban.

Basándose en este análisis de la expresión genética, Lim, Troyanskaya y sus colegas aplicaron la lógica booleana a las combinaciones de antígenos para determinar si podían mejorar significativamente la forma en que las células T reconocen los tumores, ignorando el tejido normal.

Por ejemplo, utilizando la lógica booleana Y, O, o NO, las células tumorales podrían diferenciarse del tejido normal utilizando los marcadores "A" O "B", pero NO "C", donde "C" es un antígeno que se encuentra sólo en el tejido normal.

Para programar estas instrucciones en las células T, utilizaron un sistema conocido como synNotch, un sensor molecular personalizable que permite a los biólogos sintéticos afinar la programación de las células.

Desarrollado en el laboratorio de Lim en 2016, synNotch es un receptor que puede ser diseñado para reconocer una miríada de antígenos objetivo.

La respuesta de salida de synNotch también puede ser programada, de modo que la célula ejecuta cualquiera de un rango de respuestas una vez que se reconoce un antígeno.

Para demostrar el poder potencial de los datos que habían acumulado, el equipo usó synNotch para programar las células T para matar las células de cáncer de riñón que expresan una combinación única de antígenos llamada CD70 y AXL.

Aunque CD70 también se encuentra en células inmunes sanas, y AXL en células pulmonares sanas, las células T con una puerta lógica y synNotch diseñada mataron sólo a las células cancerosas y salvaron a las células sanas.

"El campo de los grandes análisis de datos sobre el cáncer y el campo de la ingeniería celular han explotado en los últimos años, pero estos avances no se han reunido", dijo Troyanskaya.

"Las capacidades de computación de las células terapéuticas, combinadas con los enfoques de aprendizaje por máquina, permiten un uso práctico de los cada vez más ricos datos genómicos y proteómicos disponibles sobre los cánceres".

El trabajo descrito en el nuevo artículo de Science, dirigido por el ex-estudiante graduado de la UCSF Jasper Williams, muestra cómo múltiples receptores synNotch pueden ser encadenados para crear una serie de complejos circuitos de reconocimiento de cáncer.

Dado que synNotch puede activar la expresión de genes seleccionados de manera "plug and play", estos componentes pueden vincularse de diferentes maneras para crear circuitos con diversas funciones booleanas, lo que permite un reconocimiento preciso de las células enfermas y un rango de respuestas cuando esas células son identificadas.

"Este trabajo es esencialmente un manual de ingeniería celular que nos proporciona planos de cómo construir diferentes clases de células T terapéuticas que podrían reconocer casi cualquier tipo posible de patrón de antígeno combinatorio que pudiera existir en una célula cancerosa", dijo Lim.

Por ejemplo, un receptor synNotch puede ser diseñado para que cuando reconozca el antígeno A, la célula haga un segundo synNotch que reconozca el B, que a su vez puede inducir la expresión de un CAR que reconozca el antígeno C.

El resultado es una célula T que requiere la presencia de los tres antígenos para desencadenar la matanza.

En otro ejemplo, si la célula T encuentra un antígeno presente en los tejidos normales pero no en el cáncer, se podría programar un receptor synNotch con una función NOT para provocar la muerte de la célula T que la porta, evitando el ataque a las células normales y los posibles efectos tóxicos.

En el artículo de Science, usando configuraciones complejas de synNotch como esta, Lim y sus colegas muestran que pueden matar selectivamente a las células portadoras de diferentes marcadores combinatorios de melanoma y cáncer de mama.

Además, cuando se inyectaron células T equipadas con synNotch en ratones portadores de dos tumores similares con diferentes combinaciones de antígenos, las células T localizaron de manera eficiente y precisa el tumor para el que habían sido diseñadas, y ejecutaron de manera fiable el programa celular que los científicos habían diseñado.

El grupo de Lim está ahora explorando cómo estos circuitos podrían ser utilizados en las células T del CAR para tratar el glioblastoma, una forma agresiva de cáncer cerebral que casi siempre es mortal con las terapias convencionales.

"No estás buscando sólo un blanco de bala mágica.

Estás tratando de usar todos los datos", dijo Lim. "Tenemos que revisar todos los datos disponibles sobre el cáncer para encontrar firmas combinatorias inequívocas de cáncer.

Si podemos hacer esto, entonces podría lanzar el uso de estas células más inteligentes que realmente aprovechan la sofisticación computacional de la biología y tienen un impacto real en la lucha contra el cáncer".

Fuente: UNIVERSIDAD DE CALIFORNIA - SAN FRANCISCO