El desarrollo del cáncer es un proceso sumamente complicado, en el que intervienen múltiples genes y vías de señalización que se van regulando al alza o a la baja a lo largo de las diferentes etapas de crecimiento y propagación del tumor.

Dos de los genes más comúnmente alterados en el cáncer son el p53 y el AKT.

En un nuevo artículo publicado en la revista Nature Communications, los investigadores de Moffitt Cancer Center describen cómo la proteína TAp63 controla los niveles de las moléculas de ARN, que posteriormente conecta las actividades de la p53 y la AKT para promover la progresión de la enfermedad.

El p53 es uno de los genes más mutados del cáncer.

Las mutaciones en el p53 pueden impactar en una proteína descendente llamada TAp63 y bloquear su actividad anticancerígena, lo que resulta en el desarrollo de un tumor.

De igual manera, el AKT es un importante mediador de la progresión del cáncer que controla la proliferación, la migración, la invasión y la supervivencia.

Los investigadores de Moffitt demostraron anteriormente que la TAp63 funciona como un gen supresor de tumores y que la pérdida de su actividad puede conducir al desarrollo y a la propagación del tumor.

En estudios de seguimiento, quisieron determinar el mecanismo de cómo la pérdida de la actividad del TAp63 puede conducir al cáncer en un esfuerzo por secuestrar estas vías para superar la mutación p53 en un entorno terapéutico.

Sus investigaciones les llevaron a establecer una conexión entre TAp63 y un tipo de molécula de ARN llamada ARN no codificante largo (ARNlnc).

El ARN se considera una molécula intermediaria; el ADN codifica para el ARN, que a su vez codifica para la proteína.

Sin embargo, los científicos saben ahora que algunas moléculas de ARN no codifican para las proteínas, sino que son moléculas de ARN no codificantes con una variedad de funciones que controlan los procesos fisiológicos normales, y la alteración de la expresión o la actividad de estos ARNlnc puede conducir al desarrollo y la progresión de la enfermedad.

El Laboratorio de Flores de Moffitt Cancer Center, en colaboración con los colegas de MD Anderson Cancer Center, Baylor College of Medicine, University of Houston y University of Nottingham, realizó una serie de estudios de laboratorio y en ratones para demostrar que el TAp63 regula la expresión del ARNic.

La Dra. Elsa Flores, presidenta del Departamento de Oncología Molecular y líder del Programa de Biología y Evolución del Cáncer en Moffitt, y sus colegas querían determinar la relevancia y la función de estos ARNic.

Demostraron que los lncARNs estimulaban la migración e invasión celular, y que la alta expresión de dos de los lncARNs llamados TROLL-2 y TROLL-3 estaba asociada con la progresión del cáncer de seno.

Es importante señalar que la regulación a la baja del TROLL-2 y el TROLL-3 inhibió la formación de varios tipos de tumores en ratones, entre ellos el cáncer de mama, el melanoma y el cáncer de pulmón.

Además, los investigadores descubrieron que el TROLL-2 y el TROLL-3 se expresan en gran medida en una variedad de cánceres humanos metastásicos, lo que sugiere que estos ARNic podrían ser marcadores potenciales de pronóstico para la progresión del tumor y objetivos de las terapias contra el cáncer.

Los investigadores también demostraron que las propiedades promotoras del tumor de los lncARNs dependen de las proteínas WDR26 y NOLC1, que permiten entrar y salir del núcleo de la célula y regular los procesos celulares críticos para la supervivencia de la célula.

En las células cancerosas que carecen de actividad TAp63, el TROLL-2 y el TROLL-3 se unen a la WDR26 en el núcleo de la célula, impidiendo su interacción con la NOLC1 y haciendo que la WDR26 se traslade fuera del núcleo al citoplasma.

En el citoplasma, el WDR26 estimula la vía de señalización de la AKT, lo que conduce a una mayor migración e invasión celular y a la promoción del desarrollo de tumores.

El descubrimiento de esta complicada interacción entre múltiples proteínas y ARNic pone de relieve varios puntos clave en toda la vía de señalización que pueden ser marcadores pronósticos viables de la progresión del tumor y objetivos terapéuticos para el cáncer, entre ellos el TROLL-2, el TROLL-3, el WDR26 o la interacción entre estas moléculas y la AKT.

"Nuestros hallazgos identifican un mecanismo crucial para la activación de la vía de la AKT a través de los lncRNAs (TROLLs) regulados por la TAp63 y allanan el camino para herramientas diagnósticas más efectivas para la progresión del cáncer y terapias contra los cánceres metastásicos con alteraciones en la TP53 y la hiperactivación de la vía PI3K/AKT", dijo Flores.

Fuente: H. LEE MOFFITT CANCER CENTER & RESEARCH INSTITUTE