Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas han identificado las características moleculares y celulares de los productos de infusión de células CAR-T anti-CD19 asociadas con la forma en que los pacientes con linfoma de células B grandes (LBCL) responden al tratamiento y desarrollan efectos secundarios.

El equipo de investigación también descubrió que los cambios tempranos en el ADN tumoral circulante una semana después de la terapia celular CAR-T pueden predecir la respuesta al tratamiento en un paciente en particular.

El artículo se publicó hoy en línea en Nature Medicine.

"La terapia celular CAR-T es altamente efectiva contra el LBCL", dijo el autor correspondiente, el Dr. Michael Green, profesor asociado de Linfoma y Mieloma.

"Sin embargo, experimentamos dos desafíos clínicos principales: lograr una remisión a largo plazo y manejar los eventos adversos asociados al tratamiento".

Este estudio sugiere que, dentro de la primera semana de la terapia, los clínicos pueden ser capaces de identificar un subconjunto de pacientes que pueden experimentar más resultados pobres o reacciones adversas al tratamiento, dijo Green.

Esto permitiría al equipo de atención ajustar la terapia para mejorar la eficacia o actuar para mitigar la toxicidad.

La firma celular CAR-T, la respuesta molecular temprana puede predecir los resultados a largo plazo

Para este estudio, los investigadores realizaron un análisis de una sola célula en las células CAR-T para estudiar los perfiles de expresión génica en las células infundidas.

Las células CAR-T se recogieron de las que quedaron en las bolsas de infusión después del tratamiento de 24 pacientes con LBCL.

Estos perfiles genéticos se compararon con las respuestas al tratamiento, determinadas a los tres meses posteriores a la infusión mediante un escáner PET/TC.

"Cuando observamos las características de las células T CAR infundidas, encontramos que las muestras de los pacientes que respondieron menos al tratamiento habían agotado las células T, mientras que los que experimentaron respuestas completas tenían células T que expresaban firmas de 'memoria'", dijo la co-autora corresponsal Sattva Neelapu, M.D., profesora de Linfoma y Mieloma.

"Además, una firma celular de agotamiento de las células T se encontraba más comúnmente en pacientes que exhibían una respuesta molecular deficiente, y la respuesta molecular deficiente se asocia generalmente con resultados menos positivos a largo plazo".

Además, los investigadores analizaron las respuestas moleculares tempranas en los pacientes mediante el seguimiento de los cambios en el ADN tumoral circulante desde el tratamiento hasta una semana después de la infusión.

La magnitud del cambio en el ADN asociado al tumor se correspondía con la respuesta, lo que sugería que los pacientes que mostraban una respuesta molecular temprana tenían más probabilidades de experimentar una respuesta clínica al tratamiento.

Las características de la célula CAR-T predicen la probabilidad de efectos secundarios graves

Los efectos secundarios adversos de la terapia celular CAR-T pueden incluir el síndrome de liberación de citoquinas y el síndrome de neurotoxicidad asociada a las células efectoras inmunes (ICANS).

Estos eventos adversos pueden retrasar la recuperación de los pacientes y pueden llevar a una mayor necesidad de hospitalización y cuidados intensivos.

"Cuando examinamos el producto de la infusión, encontramos que una población celular con características similares a las células mieloides, con una firma transcripcional similar a la de los monocitos, estaba asociada con el desarrollo de una neurotoxicidad de alto grado", dijo Green.

"Detectar estas células puede llevarnos posteriormente a identificar a los pacientes que tendrían un mayor riesgo de desarrollar neurotoxicidad, permitiéndonos proporcionar un tratamiento profiláctico con agentes que se dirigen a las características celulares específicas".

Un examen más profundo puede llevarnos a comprender los tipos y atributos de las células presentes en el producto de infusión CAR-T.

"Este estudio también nos dice que algunas células raras e inesperadas identificadas por el análisis de una sola célula podrían ser biológicamente importantes", dijo el autor co-correspondiente Linghua Wang, M.D., profesor asistente de Medicina Genómica.

"En el futuro, planeamos caracterizar funcionalmente estas células similares a los monocitos para comprender mejor sus mecanismos biológicos específicos que impulsan estos resultados clínicos".

Estos hallazgos ayudarán a los investigadores a desarrollar intervenciones clínicas que puedan bloquear o dirigirse a estas células.

También planean validar la capacidad del ADN tumoral circulante para predecir con precisión los resultados a largo plazo de los pacientes.

Fuente:  The University of Texas MD Anderson Cancer Center