Un equipo internacional de investigación de la Universidad Médica y Dental de Tokio (TMDU) y de la Escuela de Medicina de Harvard (HMS) ha descubierto que el control de la localización nuclear de la proteína de punto de control inmunológico PD-L1 puede mejorar la eficacia de la inmunoterapia para el tratamiento del cáncer.

Tokio, Japón - Para la mayoría de las personas, no hay diagnóstico más aterrador que el del cáncer.

Si bien los tratamientos que incluyen la quimioterapia y la radioterapia se han utilizado desde los años cuarenta y finales del siglo XIX, respectivamente, la inmunoterapia ha surgido más recientemente como un enfoque viable y exitoso para el tratamiento del cáncer.

De hecho, la evasión del sistema inmunológico del huésped es una característica esencial de la tumorigénesis.

La base de la inmunoterapia consiste en averiguar cómo lo hacen las células y en interrumpirlo para permitir que el propio sistema inmunitario del paciente elimine las células cancerosas.

En un estudio publicado en Nature Cell Biology, un equipo que incluye investigadores de la Universidad Médica y Dental de Tokio (TMDU) y de la Facultad de Medicina de Harvard (HMS) ha identificado los mecanismos reguladores a través de los cuales la proteína de punto de control inmunológico PD-L1 dicta la eficacia de la inmunoterapia anti-PD-L1.

"Ya sabíamos que las inmunoterapias dirigidas a los inhibidores de los puntos de control inmunológicos tenían cierto éxito en el tratamiento de algunos tipos de cáncer", dice la coautora Naoe Taira Nihira. "Sin embargo, sólo un subconjunto de pacientes logró resultados duraderos".

La expresión de PD-L1 está estrechamente controlada, y es probable que los pacientes con una mayor expresión de PD-L1 en los tumores respondan bien al bloqueo de PD-L1; sin embargo, las razones por las que el aumento de la expresión de PD-L1 conduce a un aumento de la sensibilidad del bloqueo de PD-L1 han permanecido poco claras.

El equipo de investigación examinó un tipo específico de modificación de PD-L1, llamado acetilación, y encontró que la eliminación de esta modificación permite que PD-L1 entre en el núcleo e interactúe con el ADN para regular la respuesta inmunológica.

Utilizando una variedad de enfoques moleculares, bioquímicos y bioinformáticos avanzados, los investigadores examinaron la acetilación, localización, función e interacciones de la PD-L1.

Descubrieron que la PD-L1 localizada en la membrana plasmática se traslada al núcleo al interactuar con los componentes de la vía de transporte. Específicamente, al introducir una serie de mutaciones en PD-L1 y expresar diferentes acetiltransferasas, determinaron que PD-L1 es acetilado por p300 en un residuo específico dentro del citoplasma llamado Lys263.

Utilizando enfoques similares, y el agotamiento de las proteínas por medio de ARN de interferencia corta, también descubrieron que la histona deacetilasa (HDAC) interactúa específicamente con la PD-L1 y la desacetilan.

Las modificaciones de las proteínas, incluida la acetilación, pueden afectar a la estabilidad, la dimerización o la localización de las proteínas. Sin embargo, cuando el equipo redujo la cantidad de proteína HDAC2 en las células, aumentando en consecuencia el nivel de acetilación, no hubo cambios observables en la estabilidad o la dimerización de la proteína. El co-autor Akira Nakanishi explica:

"Estos resultados significan que la acetilación y desacetilación de la PD-L1 en este residuo juega un papel crítico en su translocación nuclear".

En el núcleo, PD-L1 regula la expresión de genes pro-inflamatorios y relacionados con la respuesta inmune, lo que indica que PD-L1 podría funcionar para regular el entorno inmunológico local del tumor para controlar su sensibilidad a la terapia inmunológica de bloqueo de puntos de control.

Dadas las cargas sanitarias y económicas del cáncer en todo el mundo, se buscan continuamente nuevos enfoques de tratamiento con mayor eficacia.

Los resultados presentados por este equipo indican que la focalización de la translocación de PD-L1 puede utilizarse para mejorar la eficacia de los enfoques de inmunoterapia basados en el bloqueo de PD-1/PD-L1.

Fuente: Tokyo Medical and Dental University