A pesar del tratamiento intensivo, los tumores sólidos de alto riesgo como el neuroblastoma, el sarcoma de Ewing y el rabdomiosarcoma son difíciles de curar porque la enfermedad en esos pacientes de alto riesgo no responde al tratamiento.

La quimioterapia convencional administrada por vía intravenosa o por vía oral sólo suministra una pequeña cantidad de los medicamentos al tumor, lo que no sólo hace que el tratamiento sea ineficaz sino que también provoca resistencia a los medicamentos y efectos secundarios graves, como diarrea, supresión de la médula ósea y malignidades secundarias.

Ahora, en un estudio innovador, los investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP) han demostrado que un tratamiento mejorado desarrollado en su laboratorio conduce a remisiones a largo plazo en el 80% al 100% de los ratones con tumores sólidos resistentes a los medicamentos o de alto riesgo.

La investigación, que pronto podría conducir a ensayos clínicos, fue descrita hoy en Cancer Research, una revista de la Asociación Americana de Investigación sobre el Cáncer.

"Los resultados de nuestros estudios muestran que la terapia contra el cáncer que hemos desarrollado es muy eficaz para tratar al menos tres tipos diferentes de tumores sólidos pediátricos de alto riesgo con resistencia intrínseca o adquirida a los fármacos", dijo Garrett M. Brodeur, MD, Director del Programa de Predisposición al Cáncer de CHOP y coautor principal del estudio, junto con Michael Chorny, PhD, e Ivan Alferiev, PhD.

"Dado que es probable que este tratamiento sea también mucho menos tóxico que la mayoría de las terapias contra el cáncer para este tipo de tumores, además de mostrar notables efectos terapéuticos contra la enfermedad agresiva, creemos que estos resultados justifican una mayor exploración del agente en los ensayos clínicos".

Construyendo una (pro)droga mejor

El agente desarrollado por los investigadores es un pro-droga, un medicamento que es inerte hasta que el cuerpo lo convierte en una droga farmacológicamente activa.

El fármaco activo en este estudio pertenece a una familia de camptothecins, compuestos conocidos por promover la muerte celular y destruir tumores.

Otras camptothecinas, en particular el irinotecán y el topotecán, se han utilizado para tratar tumores sólidos, pero a menudo son ineficaces contra enfermedades de alto riesgo porque los tumores son inicialmente resistentes al fármaco o desarrollan resistencia con el tiempo.

El propio irinotecán es también un promedicamento cuyo agente activo, el SN38, muestra una eficacia limitada porque se inactiva y se elimina rápidamente del cuerpo, de modo que sólo una pequeña fracción de él llega al tumor.

Al mismo tiempo, el irinotecán todavía se las arregla para causar graves efectos secundarios, como la supresión de la médula ósea y la diarrea intratable.

Para superar las cuestiones de la escasa eficacia y la alta toxicidad, los investigadores diseñaron un promedicamento que vincula cuatro residuos de un fármaco farmacológicamente mejorado, SN22, a través de una unión rompible a un andamio de cuatro brazos de polietilenglicol.

Al unir los componentes del SN22 de esta manera, el equipo de investigación pudo extender el tiempo de circulación de la droga, lo que a su vez permitió que el tumor tomara de 50 a 100 veces más droga.

Debido a su estructura modificada, el SN22 también está protegido de las enzimas que podrían inactivarlo, como lo hacen otras camptocinas, y de los transportadores de células que podrían bombear la droga fuera de las células tumorales.

En conjunto, todas estas modificaciones ayudaron a que se acumulara más droga en el tumor, donde permaneció en las células sin ser exportada, por lo que los altos niveles de droga en el tejido tumoral se mantuvieron durante horas y días.

Los investigadores probaron su fármaco en varios modelos de enfermedad en ratones, incluido el neuroblastoma con resistencia intrínseca y adquirida al fármaco, un sarcoma de Ewing quimiorresistente y un rabdomiosarcoma con fusión positiva.

La administración de promedicamentos de SN22 resultó en la desaparición completa del tumor en todos los modelos, y estas remisiones completas duraron más de 6 meses en el 80 al 100% de los casos, mientras que el tratamiento con irinotecan tuvo poco o ningún efecto.

Mejor perfil de seguridad

Además de ser muy eficaz contra los tumores resistentes a las drogas, el pro-droga de ingeniería también tenía menos toxicidad que el irinotecan.

Mientras que el irinotecán provocó un aumento de las enzimas hepáticas y la alteración de los recuentos sanguíneos, el pro-drogo SN22 no provocó, ni tampoco otros efectos adversos. La administración del SN22 en la forma de pro-droga también redujo la exposición de los órganos sanos al fármaco activo, y la mayor potencia del SN22 en comparación con el irinotecán significó que los investigadores pudieron utilizar menos droga total para reducir los tumores, un enfoque bajo y lento que expone los tejidos a un nivel bajo de droga durante un largo período de tiempo.

"En conjunto, la eficacia superior y la mejora de la biocompatibilidad de nuestro promedicamento, que demostramos en varios modelos clínicamente relevantes de cáncer de alto riesgo, lo convierten en una nueva terapia muy prometedora capaz de hacer frente a las considerables limitaciones de los tratamientos actuales", dijo Chorny.

"Nuestra estrategia es fácilmente escalable, y esperamos evaluar su eficacia y seguridad en los pacientes".

Fuente: CHOP