Cada año se diagnostican 1,1 millones de nuevos casos de cáncer de la sangre en todo el mundo.

En la actualidad, la quimioterapia sigue siendo el tratamiento más común y eficaz.

Sin embargo, la aparición de formas más agresivas de leucemia en los adultos hace necesaria una detección temprana y nuevos enfoques terapéuticos para lograr mejores resultados clínicos.

En un nuevo paso adelante, los investigadores del Instituto Científico del Cáncer de Singapur (CSI Singapore) de la Universidad Nacional de Singapur (NUS) han identificado ARN circulares covalentemente cerrados (circRNA) de genes clave que participan en el desarrollo de la leucemia y han proporcionado una mayor comprensión de sus funciones en las malignidades hematológicas.

Se han encontrado mutaciones en el gen adicional parecido a un peine sexual 1 (ASXL1), un remodelador epigenético, en la leucemia mieloide aguda (LMA), la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) y el síndrome mielodisplásico (SMD), y están asociadas con una supervivencia general deficiente.

Recientemente, se demostró que el locus del gen ASXL1 se somete a un empalme alternativo para producir ARN circulares.

Si bien los estudios anteriores sobre los circARNs se han centrado principalmente en la comprensión de los orígenes de estos ARNs no codificantes, el grupo de investigación del CSI de Singapur dirigido por el Profesor Adjunto Sudhakar Jha investigó el papel de los circARNs en la modulación del paisaje epigenético y los efectos en la diferenciación en el desarrollo hematopoyético y la leucemogénesis.

Las conclusiones del estudio se publicaron en la revista científica Haematologica en julio de 2020.

Nuevo mecanismo responsable del desarrollo de la leucemia

Se ha demostrado que los CircARNs tienen mayor estabilidad, son abundantes y están muy conservados en comparación con los ARNs lineales.

Además, pueden detectarse en vesículas extracelulares, exosomas y plasma sanguíneo, lo que pone de relieve su potencial como biomarcadores no invasivos.

Mediante la secuenciación del ARN, el equipo de investigación descubrió isoformas de ARNc del locus del gen ASXL1.

El análisis del equipo hizo avances en la comprensión del papel del circASXL1-1 en la leucemia.

Sus datos muestran que el agotamiento del circASXL1-1 condujo a la disminución de la ubicuidad del H2AK119 (H2AK119ub) y esto fue a través de la actividad de la proteína 1 asociada al BRCA-1 (BAP1), una enzima desubicuitaria y un importante regulador epigenético en la leucemia.

Además, el Prof. Asst Jha y el Dr. Shweta Pradip Jadhav, un investigador de su equipo, encontraron que el circASXL1-1 se une al BAP1 para regular su actividad catalítica.

"Este trabajo ha proporcionado conocimientos sobre un nuevo mecanismo para la regulación de los niveles de H2AK119ub en los progenitores hematopoyéticos - a través de la interacción de circASXL1-1 y BAP1", explicó el Asst Prof. Jha.

Aprovechando el nuevo entendimiento establecido, el equipo de investigación pretende identificar los genes implicados en el programa de diferenciación mieloide de las células madre hematopoyéticas (CSS).

A su vez, estos genes pueden dirigirse a restaurar el curso normal de la diferenciación en la leucemia o a ayudar a inducir la apoptosis de células inmaduras y anormalmente diferenciadas.

La firma epigenética identificada podría así allanar el camino para futuros desarrollos terapéuticos de las "epi-drogas".

En el futuro, el equipo de investigación se propone generar datos que apoyen el uso del circASXL1-1 en la terapia antisentido para los trastornos sanguíneos malignos y no malignos utilizando los conocimientos recientemente adquiridos.

Lo que es más importante, los resultados de este estudio sentarán las bases para el desarrollo de nuevas terapias basadas en el ARN para la leucemia.

Fuente: NUS