La medicina de precisión en el tratamiento del cáncer utiliza cambios genéticos en las células cancerosas para seleccionar las mejores terapias para cada paciente.

Ahora los investigadores dirigidos por el Dr. James Bibb, profesor de cirugía de la Universidad de Alabama en Birmingham, sugieren usar un lente más amplio de análisis de modificación post-traducción para identificar nuevos biomarcadores de los conductores del cáncer que puedan permitir una predicción mucho más precisa de las respuestas de los pacientes a los tratamientos.

En un estudio publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, demuestran esta alternativa de diagnóstico para las neoplasias neuroendocrinas impulsadas por una proteína cinasa activada de forma aberrante llamada Cdk5 (Cyclin Dependent Kinase 5).

"Nuestros hallazgos muestran que la medicina de precisión es una meta realizable para el tratamiento de cánceres raros y recalcitrantes", dijo la Dra. Angela Carter, autora principal del artículo y becaria postdoctoral en el laboratorio de Bibb en la UAB.

"El mismo enfoque", dijo Bibb, "podría adaptarse para identificar los marcadores de otros conductores de tumores". A medida que el número de tipos de cáncer en los que el Cdk5 está implicado aumenta, y a medida que los medicamentos con el potencial de dirigirse selectivamente al Cdk5 se mueven hacia la clínica, el potencial de traducción de este sistema acoplado diagnóstico-terapéutico será amplio".

Los investigadores de la UAB colaboran ahora con el Instituto Nacional del Cáncer para adaptar los biomarcadores que el equipo descubrió en un ensayo diagnóstico clínicamente aplicable, y trasladar los nuevos fármacos dirigidos a estas vías a los ensayos clínicos.

La Cdk5 es una cinasa dependiente de ciclinas que fosforila las proteínas diana como parte de las secuencias de señalización en las células.

La actividad de la Cdk5 está restringida en su mayor parte a las células neuronales, donde es importante para el desarrollo del sistema nervioso central y los procesos cognitivos como el aprendizaje y la memoria.

En el documento del PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America), Carter, Bibb y sus colegas examinaron primero múltiples muestras de tumores neuroendocrinos y tipos de cáncer y encontraron que el Cdk5 y sus activadores p35 y p25 caracterizaban una gran parte de todas las neoplasias neuroendocrinas.

Además, un inhibidor de Cdk5 bloqueó el crecimiento de las neoplasias, mostrando que la actividad de Cdk5 es un importante contribuyente al crecimiento de estas células cancerosas.

Para encontrar biomarcadores, los investigadores utilizaron primero un modelo único de ratón de carcinoma medular de tiroides, o MTC, cuyo crecimiento del tumor puede ser activado o desactivado.

Luego buscaron diferencias globales en los fragmentos de péptidos fosforilados entre el MTC detenido y en crecimiento.

Los 50 sitios de fosforilación más altamente regulados en el crecimiento del MTC fueron examinados más a fondo, utilizando péptidos cortos de interferencia que bloquearían la fosforilación.

Se encontró que quince péptidos de interferencia inhibían el crecimiento de células cancerosas neuroendocrinas pero no de fibroblastos normales, lo que identificaba los objetivos posteriores de Cdk5 necesarios para el crecimiento de las células cancerosas.

Se demostró que los 15 objetivos de la cascada de señales de Cdk5 provenían de proteínas asociadas a mecanismos comunes de cáncer.

Se generaron anticuerpos específicos de estado de fosforilación para detectar seis de esos sitios y otros dos sitios previamente identificados como objetivos del Cdk5.

Seis de los ocho sitios mostraron una reducción dependiente de la dosis por un inhibidor de Cdk5 en una línea celular de cáncer neuroendocrino humano, lo que significa una disminución de la fosforilación de las proteínas de las que proceden los péptidos.

"Nuestros datos generales demostraron que la fosforilación de estas seis proteínas es crítica en la conducción de estos cánceres y depende de la actividad de Cdk5. También sugirió que estos sitios de fosforilación podrían servir como biomarcadores para muchos tipos de tumores neuroendocrinos impulsados por Cdk5", dijo Bibb.

Tres mostraron una elevación significativa en una cohorte de MTC humanos (Cáncer de Tiroides Medular) y una correlación positiva con la expresión de Cdk5; otra se incrementó en sólo una pequeña porción de muestras de tumores pero tuvo una correlación positiva con la expresión de Cdk5.

Casi tres cuartas partes de los tumores de los pacientes examinados mostraron niveles elevados de Cdk5; pero sólo una quinta parte presentaba una elevación de los cuatro biomarcadores de la actividad de la vía del Cdk5, lo que pone de relieve que la presencia de una proteína no se correlaciona completamente con la función de esa proteína.

Los investigadores demostraron entonces que la inhibición de Cdk5 bloqueaba el crecimiento de tumores en distintos modelos animales de MTC.

Luego probaron los modelos de xenoinjertos de pacientes para detectar la presencia de los supuestos biomarcadores Cdk5, y demostraron que el crecimiento de dos cánceres con marcadores positivos se reducía con el tratamiento con el inhibidor Cdk5, mientras que el crecimiento tumoral de los dos cánceres con marcadores negativos no lo hacía.

Estos resultados apoyaron firmemente la capacidad de los biomarcadores para predecir la respuesta a la terapia anti-Cdk5.

Sin embargo, no se observó regresión tumoral, y los niveles más altos del inhibidor Cdk5 eran bastante tóxicos.

Así que los investigadores probaron un sistema de administración de fármacos basado en nanopartículas biomiméticas llamado leucosomas, o LKs, que se generaron a partir de una combinación de fosfolípidos sintéticos y extractos de membrana leucocitaria.

Los LKs tienen la capacidad de atacar el ambiente inflamado de un tumor, y sus proteínas de membrana leucocitaria los camuflan para que no sean removidos por el sistema inmunológico.

Los LKs mostraron una mayor localización en los tumores del MTC en ratones, donde podían administrar una dosis menor del inhibidor Cdk5 que tenía la misma eficacia que una dosis mayor y tóxica del inhibidor Cdk5 libre.

"El estudio actual revela que el Cdk5 es probablemente un contribuyente a por lo menos una porción de todos los tipos de tumores neuroendocrinos", dijo Bibb.

"Este estudio también identifica un conjunto de biomarcadores basados en la fosforilación, que indican que no sólo están presentes los componentes de la vía del Cdk5, sino que el Cdk5 está modulando activamente la red de señalización y regulando la fisiología del cáncer.

"Para que sea útil desde el punto de vista clínico, los anticuerpos para detectar estos biomarcadores deberán desarrollarse en un ensayo fácil de usar que permita una cuantificación fiable de los niveles de los biomarcadores en los tumores de los pacientes, preferiblemente en muestras relativamente pequeñas como las biopsias de núcleo".

Fuente: Universidad de Alabama en Birmingham