El virus de Epstein-Barr (VEB), uno de los virus humanos más comunes, está asociado con alrededor del 8-10 por ciento de los cánceres de estómago o gástricos, la tercera causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo.

Investigadores de la Universidad de Chiba en Japón, y la Escuela de Medicina Duke-NUS y el Instituto del Genoma de Singapur (GIS) de la Agencia de Ciencia, Tecnología e Investigación (A * STAR), ambos en Singapur, han revelado un paradigma novedoso en el cáncer gástrico asociado al VEB, por lo que el genoma viral de este virus altera directamente el paisaje epigenético del huésped para promover la activación de protooncogenes (genes involucrados en el crecimiento celular normal que puede mutar en genes causantes de cáncer) y la tumorigénesis.

El genoma humano es el conjunto completo de información genética humana, y el epigenoma describe modificaciones al genoma que determinan si los genes se activan o desactivan cuando y donde se necesitan. A diferencia de la información genética, el epigenoma es dinámico y responde a estímulos externos, y ciertos estímulos externos pueden causar modificaciones anormales del ADN que, a su vez, pueden alterar la expresión génica normal y contribuir al desarrollo del cáncer.

El grupo de investigación, dirigido por autores principales y corresponsales, el doctor Atsushi Kaneda, profesor de la Escuela de Graduados de Medicina de la Universidad de Chiba, y el doctor Patrick Tan, profesor del Programa de Biología del Cáncer y de las Células Madre, Escuela de Medicina Duke-NUS, y director ejecutivo de SIG, realizó un análisis exhaustivo de estructuras genómicas tridimensionales en células humanas.
La investigación se publica en la revista Nature Genetics.

Estos iban desde líneas celulares de cáncer gástrico, muestras de pacientes, células epiteliales gástricas normales y cáncer gástrico asociado conel VEB. En combinación con los análisis de infección por virus, los investigadores encontraron regiones genómicas anormalmente activadas específicas para el cáncer de estómago con VEB positivo. La infección experimenta de células estomacales cultivadas reprodujo los fenómenos de unión del virus a estas regiones genómicas inactivas y cerradas y su activación anormal.

"Las células ponen marcas activas en las regiones genómicas necesarias para sus comportamientos y las utilizan, y las marcas inactivas en regiones genómicas innecesarias que están muy cerradas y no deben utilizarse --explica el profesor Kaneda--. Hicimos la sorprendente observación de que se perdieron fuertes marcas inactivas en regiones genómicas específicas cuando infectamos células estomacales con VEB".

Los investigadores descubrieron además que los potenciadores genéticos (fragmentos cortos de ADN que ayudan a alentar a los genes a producir proteínas) 'silenciados' en las regiones cerradas fueron activados por el virus para regular los genes relacionados con el cáncer cercanos, lo que condujo a la proliferación de células cancerosas.

Este modelo de 'infestación potenciadora', como lo denominaron los investigadores, revela un nuevo mecanismo de tumorigénesis que no requiere alteraciones genéticas, y en cambio funciona reprogramando el paisaje epigenético de las células humanas para convertir los potenciadores latentes de un estado silenciado a un estado activo.

El profesor Patrick Tan, quien también es miembro del Consorcio de Cáncer Gástrico de Singapur, comenta que "en todas las células de cáncer de estómago positivas para VEB y muestras de pacientes con cáncer de estómago primario estudiadas, el ADN del VEB se unió a las mismas regiones genómicas que también mostraron una activación anormal. Estas mismas regiones también cambiaron de estados inactivos a activos por infección experimental por VEB".

Este mecanismo de 'infestación potenciadora' condujo a la activación de protooncogenes vecinos en células humanas y es probable que contribuya a la oncogénesis asociada al VEB en múltiples tipos de células cancerosas.

En particular, los investigadores también encontraron que, incluso después de eliminar los genomas de VEB, las modificaciones epigenéticas que se indujeron continuaron persistiendo, lo que sugiere un mecanismo de "golpear y correr" en el que, una vez que un episoma de VEB altera la topología de la cromatina de las células humanas, estas alteradas Las topologías son estables y persisten incluso después de la eliminación del episoma del VEB.

El profesor Kaneda reitera: "Si bien el 8-10 por ciento del cáncer de estómago está asociado con el VEB, creemos que nuestro modelo de infestación potenciador proporciona un nuevo mecanismo de cáncer que involucra alteraciones epigenómicas e infección viral que puede ser relevante para una gama más amplia de cánceres y enfermedades asociadas".

El profesor Tan agrega que "se estima que las infecciones por VEB causan más de 200.000 cánceres por año en todo el mundo, incluidos ciertos cánceres de estómago. Nuestro estudio destaca nuevos objetivos potenciales de medicamentos en tumores malignos positivos para el VEB, revelados por epigenética y previamente invisibles usando estudios de secuenciación genética más convencionales".

Fuente: Duke-NUS Medical School